T 0292/01 (Proteinesplasmatiques/CENTRE REGIONAL DE TRANSFUSION SANGUINE DE LILLE) 16-07-2003

Motifs de la décision

Article 114 CBE

1. Le document (A) soumis par l'intimé pendant la procédure orale peut être introduit dans la procédure, car il répond à des arguments présentés par les requérants, tend à éclairer un point litigieux, est pertinent et n'augmente pas la complexité factuelle et/ou juridique de la procédure.

2. Le document (B) soumis par le requérant II lors de la procédure orale et qui visait à soutenir un argument présenté dans le cadre de la discussion sur l'article 54 CBE, selon lequel la revendication 9 et le passage à la page 8 (lignes 23 à 29) du document (3) avaient été supprimés pendant la phase d'examen sur injonction de l'examinateur, parce que leur objet était déjà connu de l'art antérieur, n'est pas admis dans la procédure en vertu de l'article 114(2) CBE, car il a été présenté après la clôture de la discussion sur l'article 54 CBE.

Article 123(2) CBE

3. En ce qui concerne la question de savoir si, dans la demande telle que déposée, c'est le complexe FVIII-vWf ou le FVIII seul qui est retenu sur la résine échangeuse d'anions et ensuite obtenu comme produit final, la phrase située dans la demande telle que déposée entre la colonne 3 (ligne 65) et la colonne 4 (ligne 3) précise que la résine retient les complexes de grande taille formés par le FVIII et le vWf. Par ailleurs, le tableau (colonne 5, ligne 1 a 20) montre la présence de vWf dans la composition du concentré de FVIII. La Chambre ne doute donc pas que la demande telle que déposée concerne bien la rétention et la séparation du complexe FVIII- vWf.

4. La question en ce qui concerne l'article 123(2) CBE est de savoir si la demande telle que déposée donne une base pour la définition de la résine de la revendication 1 du dit brevet et non pas de savoir si la généralisation à des résines telles que définies dans la revendication 1 du brevet incriminé à partir du DEAE-Fractogel 6750 M est licite (ceci étant plutôt un problème de support dans la description et donc d'article 84 CBE).

5. La demande telle que déposée ne cite le DEAE-Fractogel 650 M qu'en tant que résine préférée (colonne 3, lignes 45 à 56) et décrit plus généralement la résine à employer comme étant une résine échangeuse d'anions (colonne 3, lignes 21 à 32), dont la matrice est un polymère vinylique (colonne 3, lignes 45 à 49). Cette résine est dite (colonne 3, lignes 21 à 32) avoir un caractère ionique relativement modéré et permettre la mise en jeu d'interactions faiblement hydrophobes résultant en une rétention sélective de certaines protéines. La dimension importante des pores de la résine est mentionnée à la colonne 3 (lignes 62 à 64). Sa propriété de fixer préférentiellement les complexes de très grande taille comme celui du FVIII et du vWf est évoquée dans la phrase allant de la colonne 3 (ligne 65) à la colonne 4 (ligne 3) et est mise en relation avec la porosité, le faible pouvoir d'échange ionique (colonne 3, lignes 62 à 64) et la présence de liaisons faiblement hydrophobes (colonne 3, ligne 65 à colonne 4, ligne 9). La demande telle que déposée donne donc une base aux expressions "résine échangeuse d'anions", "matrice polymère vinylique", "capable de par ses propriétés de porosité et d'hydrophobicité de retenir le complexe FVIII-vWf" mentionnées dans la revendication 1 du brevet incriminé.

6. Une controverse est née entre les requérants et l'intimé au sujet du terme "macroréticulé" qui avait été apparemment introduit dans la revendication 1 et la description pendant la phase d'examen grâce la présence dans la demande telle que déposée (colonne 3, lignes 57 à 62) d'une référence au document (2). Les requérants considéraient que la demande telle que déposée n'offrait aucune base pour un tel terme et que son introduction à partir du document (2) n'était pas en accord avec la jurisprudence (cf supra, section IX).

7. Lors de la procédure orale, le requérant I a prétendu que, selon son expérience personnelle, le DEAE-Fractogel 650 M n'était pas macroréticulé, car il ne possédait pas de pores reliés les uns aux autres de manière à former un réseau, mais uniquement des pores isolés à la surface des particules de résine, ceci expliquant la raison pour laquelle la matrice Fractogel était utilisée dans le tamisage ou exclusion moléculaire. Aucun document ou élément de preuve quelconque n'a été présenté à l'appui de cet argument qui n'est donc qu'une simple assertion.

8. Cette assertion est en contradiction avec le document (9) qui montre que le DEAE-Fractogel 650 a été préparé à partir du Fractogel HW-65 par introduction de groupements diéthylaminoéthyl. L'une des caractéristiques principales du Fractogel HW 65, et par conséquent du DEAE-Fractogel 650 M, est une grande porosité (page 386, colonne de droite, paragraphe "Ionenaustauscher"). La Figure 4 du document (9) montre que le Fractogel HW-65 permet de séparer par tamisage moléculaire des protéines dont le poids moléculaire va de 5x10 4 à 5x10 6. Or, le tamisage moléculaire permet la séparation des molécules en fonction de leurs poids moléculaires (ou plus exactement de leur taille) et repose sur le principe du retardement des molécules dans leur cheminement à travers les pores de la résine en fonction de leur taille. Les molécules dont la taille dépassent celles des pores sont dites "exclues" du gel dans la mesure où elles ne pénètrent pas à l'intérieur des pores, mais s'écoulent à travers les interstices situés entre les particules de gel. Le tamisage moléculaire implique donc la présence de pores formant un réseau continu, à travers lequel les molécules passent et sont retardées selon leur masse, c'est-à-dire une macroréticulation.

9. La demande telle que déposée indique sans ambiguïté que la résine doit avoir des pores de dimension importante (colonne 3, lignes 62 a 64).

10. Le terme "pore" sous-entend une discontinuité dans un élément solide permettant un passage d'un milieu à un autre, comme les pores d'une membrane d'ultrafiltration ou d'un tube de dialyse permettent le passage de molécules d'un milieu à un autre. Dans le cas de structures telles que définies par le requérant I dans son assertion (cf supra, point 7) on parle de creux, de cavité ou d'anfractuosité.

11. En outre, rien ne laisse supposer dans la demande telle que déposée ou les documents présents dans le dossier que la formation de ces pores ne puisse se faire de manière isotropique, mais au contraire suive une direction privilégiée. L'homme du métier, à la lecture de la demande telle que déposée, conclut donc que le DEAE-Fractogel 650 M, possède des pores de grande dimension se formant dans toutes les directions, ce qui résulte en un réseau de canaux parcourant toute la résine, c'est-à-dire en une macroporosité ou macroréticulation.

12. La demande telle que déposée offre donc, selon la Chambre, une base à l'introduction du terme "macroréticulé" dans le brevet incriminé sans qu'il soit nécessaire de faire appel à la référence au document (2).

13. Le fait que la demande telle que déposée (colonne 3, ligne 15 et colonne 4, ligne 7) et le brevet incriminé (page 3, ligne 23 et page 4, ligne 2) utilisent la préposition "sur" ne doit pas être compris comme un aveu de la part de l'intimé d'une absence de réticulation, mais est simplement dû à ce que la langue française emploie, quelle que soit la nature de la chromatographie (par affinité, par échange d'ions ou par tamisage moléculaire), la préposition "sur", même si, techniquement parlant, la préposition "dans" était mieux adaptée.

14. La Chambre considère donc que les caractéristiques mentionnées dans la revendication 1 ont une base dans la demande telle que déposée et que, par conséquent, les conditions de l'article 123(2) CBE sont remplies.

Article 83 CBE

15. En ce qui concerne la question de savoir si un brevet européen expose l'invention de façon suffisamment claire et complète pour qu'un homme du métier puisse l'exécuter (article 100(b), article 83 CBE), la Chambre doit être tout d'abord convaincue que ledit brevet met l'homme du métier en possession d'au moins un mode de réalisation de l'invention dont la protection est demandée (règle 27(e) CBE). Elle doit ensuite être convaincue que l'homme du métier est en mesure de reproduire l'invention dans tout le domaine revendiqué.

16. Le DEAE-Fractogel 650 M est macroréticulé (cf supra point 8), présente les caractéristiques mentionnées dans la revendication 1 du brevet incriminé (cf supra points 5 à 14) et entre donc dans le cadre de la dite revendication.

17. Les exemples 1 à 5 du brevet incriminé décrivent un procédé permettant la séparation de la fibronectine, du fibrinogène, du vWf et du complexe FVIII-vWf par passage sur une résine échangeuse d'anions. Ce procédé peut aussi faire appel à des chromatographies additionnelles, comme par exemple l'emploi d'une résine Héparine-Sépharose pour la séparation du fibrinogène (exemple 3) ou de Sephacryl S-400 pour séparer le vWf de la fibronectine (exemple 5). La séparation du vWf demandant une deuxième chromatographie sur la résine échangeuse d'anions dans les mêmes conditions que la première (exemple 4). Ceci n'est pas en contradiction avec la revendication 1 du brevet incriminé qui utilise le terme "comporte" et n'exclut donc pas l'emploi de chromatographies complémentaires pour arriver aux produits recherchés.

18. Par ailleurs, le DEAE-Fractogel 650 M peut servir de référence à l'homme du métier pour interpréter, si besoin est, le terme "macroréticulé" et la caractéristique fonctionnelle "...capable de par ses propriétés...de retenir le complexe FVIII-vWf..." et lui permettre ainsi de déterminer quelles autres résines sont susceptibles d'être utilisées dans le procédé revendiqué, et ce, sans expérimentation excessive ou nécessité d'être inventif.

19. Les traitements préliminaires par solvant-détergent et gel d'alumine font partie de l'art antérieur et la présence de lysine ou de glycine dans les tampons de chromatographie n'est qu'un élément préféré (page 4, lignes 25 à 27). Ce ne sont donc pas des éléments essentiels pour la réalisation de l'invention et leur mention dans la revendication 1 ne s'impose donc pas. Il en va de même pour les groupements DEAE, dont la mention dans la revendication 1 serait redondante avec l'expression "résine échangeuse d'anions".

20. La Chambre est, par conséquent, convaincue que le brevet incriminé décrit non seulement un mode de réalisation de l'invention, mais permet aussi à l'homme du métier de reproduire l'invention dans tout le domaine revendiqué et remplit ainsi les conditions de l'article 83 CBE.

Article 54(3) CBE

21. Le document (1)(date de dépôt: 27 mai 1988, date de publication: 29 novembre 1989) décrit un procédé de préparation d'un FVIII de hautes pureté et activité spécifique par traitement d'un cryoprécipité avec des solvants organiques et détergents (revendication 1 et page 2, colonne 1, lignes 4 à 43). La contribution technique du document (1) est définie comme étant le traitement du cryoprécipité par de l'héparine et une suspension d'hydroxyde d'alumine (revendication 1 et page 2, colonne 1, lignes 44 à 53).

22. Le document (1) concerne donc un procédé dont le but (séparation d'une protéine) est différent de celui de la revendication 1 du brevet incriminé (séparation de quatre protéines). Néanmoins, il ne peut être a priori exclu que de facto les différentes étapes de ce procédé soient les mêmes que dans le brevet incriminé et conduisent à la séparation des quatre protéines en question, même si ceci n'est pas mentionné expressis verbis dans ledit document. Si ceci était, la nouveauté du FVIII de la revendication 13 serait aussi détruite, car, selon la décision T 12/81 (OEB JO 1982, 296) la reproduction des mêmes étapes sur un même produit de départ conduit inévitablement au même produit final.

23. Le document (1) utilise du DEAE-Fractogel (page 2, colonne 2, lignes 51 à 54 et page 3, colonne 3, lignes 49 à 53) comme le brevet incriminé. Toutefois, des différences peuvent être mises en évidence entre les deux procédés:

a) le tampon "A" de charge et de lavage de la colonne ne contient pas de lysine dans le procédé du document (1), alors que 20 mM lysine sont présents dans celui du brevet incriminé,

b) dans le document (1), après la charge de l'échantillon, la colonne est lavée avec le tampon "A" ne contenant que 0.11M NaCl, alors que dans le brevet incriminé, la première élution est pratiquée immédiatement après la charge avec un tampon contenant 0.15M NaCl,

c) le premier tampon d'élution dans le brevet incriminé contient donc 0.15M NaCl et 20mM glycine. Au contraire, le document (1) utilise le tampon "B" correspondant avec 0.16M NaCl et dépourvu de lysine,

d) le deuxième tampon d'élution du brevet incriminé contient 0.25M NaCl, 120mM glycine et 20mM lysine, alors que le tampon "C" du document (1) contient la même quantité de NaCl, mais seulement 80mM glycine et 16 mM lysine. Par contre, il contient 2.5 mM CaCl2, alors que le tampon du brevet n'en contient que 1mM,

e) le document (1) présente une étape de dilution du FVIII avec un tampon "E" identique au tampon "C", à l'exception de l'absence de NaCl, et une étape de stérilisation sur membrane qui sont absentes du procédé du brevet incriminé.

24. Le procédé du document (1) présente donc par rapport à celui du brevet incriminé, aussi bien dans les étapes qu'il contient que dans les tampons employés, des différences telles que les deux procédés ne peuvent être considérés comme étant les mêmes. Dans ces conditions, il ne peut être conclu que le (ou les) produit(s) obtenus à chaque étape (qui n'ont pas été analysés dans le document (1)) soient les mêmes que dans le brevet incriminé.

25. Par ailleurs, le document (1) ne permet pas non plus de déterminer directement si le FVIII obtenu est similaire à celui du brevet incriminé, car il ne donne aucune valeur d'activité spécifique qui aurait pu permettre une comparaison directe. En outre, les étapes du procédé du document (1) et les tampons employés étant différents et les produits élués n'ayant pas été analysés, l'homme du métier est dans l'impossibilité de savoir ce qui reste encore sur la colonne avant le passage du tampon "C", supposé causer l'élution du FVIII, et, donc, ce que ce tampon va éluer.

26. La Chambre conclut donc que l'objet des revendications 1 et 13. du brevet incriminé satisfait les conditions de l'article 54(3) CBE.

Article 54(2) CBE

27. La nouveauté de la revendication 13 du brevet incriminé a été mise en question au vu de l'enseignement du document (3), complété par le document (3a). Le document (3) concerne un procédé de préparation du FVIII pur (page 1, lignes 1 à 4) mettant en jeu une chromatographie sur des résines échangeuses d'anions dont la matrice est formée d'hydrates de carbone (page 4, lignes 9 à 15). Les groupes échangeurs de ces résines peuvent être DEAE, QAE ou Ecteola et les matrices de la cellulose, du Sephadex ou du Sépharose. La résine préférée étant le DEAE-Sépharose. Le document (3) définit comme essentiel le fait que la chromatographie, pour des raisons de spécificité et d'adsorption, soit faite à pH 5,5 (page 5, lignes 9 à 28), ce qui résulte dans le fait que le fibrinogène et la fibronectine ne sont pas retenus par la résine. Une certaine séparation du FVIII et du vWf semble se faire, dans la mesure où le rapport FVIII/vWf est dit à la page 8 (lignes 23 à 29) être supérieur à 1. Enfin, ce même paragraphe et la revendication 9 indiquent qu'un objet de l'invention est une préparation de FVIII pure et pasteurisée ayant une activité spécifique de l'ordre de 100 u/mg (en allemand, "100 E/mg").

28. Toutefois, le paragraphe de la page 8, lignes 23 à 29 et la revendication 9 sont en contradiction totale avec la phrase à la page 8, lignes 3 à 6, qui caractérise le produit final obtenu (FVIII) comme ayant une activité spécifique de 5 à 10 ui/mg. Cette contradiction peut apparemment être résolue si l'on remarque qu'il ne s'agit pas des mêmes unités. En effet, le paragraphe à la page 8 (lignes 23 à 29) et la revendication 9 n'utilisent pas les unités internationales "ui/mg" (en allemand, "IE/mg"), mais des unités non précisées "u/mg" (en allemand, "E/mg") dont la relation avec les unités internationales n'est pas définie. Le brevet incriminé utilisant uniquement les unités internationales, la comparaison avec le document (3) ne peut donc s'établir que sur la base de ces unités internationales, c'est-à-dire sur la base de la phrase de la page 8 (lignes 3 à 6) et non du paragraphe de la page 8 (lignes 23 à 29) ou de la revendication 9. Le document (3) résulte donc, en tout et pour tout, en un FVIII final dont l'activité spécifique est de 5 à 10. ui/mg et, donc, différent de celui du brevet incriminé.

29. Le document (3a) tente de reproduire le procédé du document (3) en utilisant les différentes résines qui y sont mentionnées et montre que, à la sortie de la colonne de chromatographie par échange d'anions, des activités spécifiques de 139, 181, 132 et 122 ui/mg peuvent être obtenues. Or, comme le fait remarquer le document (3a)(première page, première phrase), les deux dernières Btapes du procédé du document (3) n'ont pas été reproduites. Elles correspondent à une précipitation du FVIII obtenu, à une addition d'albumine, à une dialyse et à une stérilisation par filtration (page 11, paragraphes 6 et 7 du document (3)). Le document (3a) n'est donc pas une reproduction bona fide de l'enseignement du document (3) et est donc, déjà pour cette raison, sans valeur. Mais de surcroît, il est aussi sans valeur, car il ne donne aucune indication sur l'influence de l'absence des deux dernières étapes du procédé du document (3) sur l'activité spécifique mesurée. Il est aussi sans valeur en tant qu'élément de comparaison avec le concentré de FVIII de la revendication 13 du brevet incriminé pour une troisième raison: le FVIII de la revendication 13 est défini, à coté de son activité spécifique, par son procédé d'obtention tel que décrit dans les revendications 1 à 9. L'empreinte laissée par ce procédé sur le FVIII de la revendication 13 est que ledit FVIII est à usage thérapeutique, ce qui n'est pas le cas du FVIII obtenu dans le document (3a) à la sortie de la colonne de chromatographie sur résine échangeuse d'anions, puisque d'après le document (3), il doit encore subir les étapes 6 et 7. évoquées plus haut.

30. Par conséquent, le document (3a) est parfaitement inutile et la Chambre est convaincue que le FVIII obtenu par le procédé du document (3) ne présente qu'une activité spécifique de 5 à 10 ui/mg et est donc différent du FVIII de la revendication 13 du brevet incriminé qui remplit donc les conditions de l'article 54(2) CBE.

Article 56 CBE

31. Le document (3), dont l'enseignement a déjà été décrit plus haut (points 27 et 28), est selon le requérant I, l'état de la technique le plus proche. Le problème technique à résoudre peut être défini comme la mise à la disposition de l'homme du métier d'un procédé alternatif à celui du document (3).

32. La solution apportée par le brevet incriminé est définie dans les revendications 1 à 13 du brevet incriminé et la Chambre considère que les exemples 1 à 5 démontrent que cette solution a bien été réalisée (cf supra point 17).

33. La question est de savoir si l'homme du métier pouvait déduire cette solution de l'art antérieur de manière évidente.

34. Il est vrai que les documents (2) et (4) démontrent les avantages du DEAE-Fractogel 650 M, en particulier en ce qui concerne le pouvoir de résolution (document (4), pages 224, Figures 6 et 7).

35. Toutefois, il est inexact de dire que le procédé du document (3) ne diffère de celui du brevet incriminé que par la nature de la résine échangeuse d'anions. En fait, le procédé du document (3) utilise, à coté du DEAE-Sépharose, des conditions concernant le pH (pH 5,5), la présence de différents stabilisateurs (glucides et acides aminés) et l'élution par agents chaotropes comme le CaCl2, optimisées pour la séparation du FVIII par chromatographie sur DEAE- Sepharose. Rien ne suggère dans le document (3) que ces conditions aient été aussi adaptées à l'emploi du DEAE- Fractogel 650 M et auraient pu conduire à l'isolement des quatre protéines biologiquement actives. D'autre part, rien ne suggère dans le document (3) que l'emploi du DEAE-Fractogel 650 M à la place du DEAE-Sepharose puisse résulter en une augmentation de l'activité spécifique du FVIII d'un facteur 10 à 20, puisque comme ceci a été démontré précédemment (cf supra point 28) l'activité spécifique du FVIII obtenu par le procédé du document (3) n'est que de 5 à 10 ui/mg.

36. D'autre part, le but du document (3) est la préparation d'un FVIII pur. Ainsi le document (3), à la page 5 (lignes 30 à 36) indiquent que le fibrinogène et la fibronectine ne sont pas retenues sur la résine échangeuse d'anions et sont donc élués simultanément. Le but du document (3) est donc différent de celui de la revendication 1 du brevet incriminé qui vise à séparer le fibrinogène, la fibronectine, le FVIII et le vWf de manière à les utiliser à des fins thérapeutiques. Les contraintes exercées sur le procédé du brevet incriminé sont donc différentes de celles du procédé du document (3) et, ici aussi, rien ne suggère que l'emploi du DEAE-Fractogel 650 M puisse transformer le procédé du document (3) permettant la seule séparation du FVIII en un procédé résultant en la séparation de quatre protéines.

37. La Chambre est donc d'avis que le remplacement du DEAE- Sépharose dans le procédé du document (3) par le DEAE- Fractogel 650 M des documents (2) ou (4), dans le but d'arriver à séparer les quatre protéines mentionnées dans la revendication 1 du brevet incriminé pour arriver, au moins dans le cas du FVIII, à un produit final présentant une activité spécifique 10 à 20 fois plus grande, serait apparu à l'homme du métier comme une entreprise à l'issue incertaine, peu compatible avec son attitude conservatrice le poussant à ne pas entrer dans des domaines imprévisibles.

38. Pour le requérant II, le document (5) représente l'état de la technique le plus proche. Il décrit la séparation du FVIII grâce à une chromatographie sur Dextran Sulfate-Sépharose avec élution par un double gradient de pH et de concentration en NaCl. La Figure 1 montre la séparation du fibrinogène, de la fibronectine et du complexe FVIII-vWf. D'après le requérant II, la forme des pics correspondant au FVIII et au vWf montre une certaine dissociation du complexe. L'activité spécifique du FVIII obtenu est de 0,6 à 1,5 ui/mg (page 301, lignes 2 à 4).

39. Le problème technique à résoudre est l'amélioration du procédé permettant d'obtenir comme produit final du FVIII avec une certaine activité spécifique.

40. D'après le requérant II, la solution proposée dans la revendication 1 du brevet incriminé découle de manière évidente de la combinaison du document (5) avec les documents (3), montrant la supériorités des chromatographies par échange d'anions sur les autres formes de chromatographie (et donc sur la chromatographie sur Dextran Sulfate-Sépharose), et (2) ou (4), montrant les avantages du DEAE-Fractogel sur les autres résines échangeuses d'anions.

41. Tout d'abord, il est à noter que la position du requérant II implique que l'homme du métier doive alors faire un raisonnement en deux étapes résultant en la combinaison de trois documents, ce qui plaide en faveur de la présence d'une activité inventive dans la solution de la revendication 1 du brevet incriminé.

42. Par ailleurs, le document (5) est plus éloigné de la solution de la revendication 1 du brevet incriminé que le document (3), puisqu'il n'utilise pas une résine échangeuse d'ions et a pour objet de démontrer la valeur du Dextran Sulfate-sepharose pour la séparation du FVIII. Il ne motive donc pas l'homme du métier à employer une autre résine que le Dextran Sulfate-Sépharose. D'autant plus que la Figure 1 du document (5) montre que la séparation obtenue est meilleure que celle décrite dans le document (3), puisque fibrinogène, fibronectine et complexe FVIII-vWf sont séparés les uns des autres, alors que dans le document (3), fibrinogène et fibronectine sont élués simultanément, car non retenus par la colonne de DEAE-Sepharose. L'homme du métier n'a donc, selon l'opinion de la Chambre, aucune raison d'abandonner le Dextran Sulfate-Sépharose au profit d'une résine donnant de plus mauvais résultats. L'addition du document (5) à la combinaison des documents (3) et (2) ou (4), qui déjà ne rendait pas la solution décrite dans la revendication 1 évidente (cf supra point 36), ne s'impose donc pas et n'est pas de nature à changer l'opinion de la Chambre.

43. En conséquence, la Chambre est d'avis que l'objet de la revendication 1 ne découle pas de manière évidente de l'enseignement des documents (5) et/ou (3) associés aux documents (2) ou (4). Les revendication 2 à 12 dépendant de la revendication 1 et la revendication 13, dont l'objet résulte de la mise en pratique du procédé des revendications 1 à 12, remplissent aussi les conditions de l'article 56 CBE.

44. Le cas présent est fondamentalement différent de celui de la décision T 448/96 (31 janvier 2000), qui concernait un recours formé contre la révocation par la division d'opposition du brevet européen EP 0 343 275, présent dans la procédure actuelle en tant que document (1), sur la base de la combinaison de documents aussi présents dans la procédure actuelle en tant que documents (3) et (2) ou (4). La Chambre présente, dans une composition différente, avait confirmé la décision de la division d'opposition et donc considéré que le remplacement du DEAE-Sépharose dans le procédé du document (3) par le DEAE-Fractogel 650 M pour arriver à la solution proposée dans le document (1), pour préparer un FVIII pur, était évident. La différence fondamentale avec le cas présent porte sur deux aspects :

- le brevet européen EP 0 343 275 ne concernait que la séparation du seul FVIII,

- le brevet européen EP 0 343 275 ne donnait aucune activité spécifique pour le FVIII obtenu.

La Chambre avait alors conclu que l'activité spécifique n'était pas un paramètre auquel le problème technique pouvait se référer et avait défini ledit problème technique comme étant simplement la mise à la disposition de l'homme du métier d'une alternative au procédé du document (3) rendant ledit procédé plus simple, plus efficace ou intégrant les développements les plus évidents de la technique (point 7 de la décision T 448/96). La solution proposée dans le brevet européen EP 0 343 275 était alors évidente compte tenu des avantages du DEAE-Fractogel démontrés dans les documents (2) ou (4) en ce qui concerne le pouvoir de séparation. Dans le cas présent, il s'agit, au contraire, de séparer quatre protéines qui doivent être biologiquement actives puisqu'elles sont supposées être utilisées en thérapie et il n'est pas du tout évident que l'emploi du dit DEAE-Fractogel 650 M permette une séparation des quatre protéines tout en les maintenant dans un forme biologiquement active et, au moins dans le cas du FVIII, augmente l'activité spécifique d'un facteur 10 à 20 (cf supra point 36).

Requêtes auxiliaires présentées par les requérants I et II lors de la procédure orale.

45. La requête du requérant I de renvoi du dossier à la division d'opposition selon l'article 111 CBE a été introduite pour la première fois lors de la procédure orale devant la Chambre, bien que le requérant I ait déjà, dans son mémoire exposant les motifs du recours (page 6, paragraphe "Problemlösung"), indiqué que la définition du problème technique de la division d'opposition était imprécise et même fausse. Ce soit-disant vice substantiel de procédure était donc connu du requérant I depuis la procédure orale devant la division d'opposition du 5 décembre 2000 ou, au plus tard, depuis le 29 janvier 2001, date à laquelle la décision de la division d'opposition a été signifiée aux parties. Le requérant I n'a pas tenté d'expliquer la raison de la soumission tardive de cette requête. La Chambre décide donc en vertu de l'article 114(2) CBE de ne pas donner suite à cette requête qui n'a pas été soumise en temps utile.

46. Le requérant II a demandé en vertu de l'article 111 CBE le renvoi du dossier à la division d'opposition pour vice substantiel de procédure causé par le fait qu'un seul et même document (le document (3a)) a été considéré, dans le cadre de l'opposition formée contre le document (3) présent, comme démontrant que le procédé du dit document (3) conduisait bien à un FVIII de haute activité spécifique, alors qu'il a été considéré de manière diamétralement opposée par la division d'opposition dans le cas présent. Or, les deux divisions d'opposition étaient présidées par la même personne. Le requérant II a, en conséquence, aussi demandé selon la Règle 67 CBE le remboursement de la taxe de recours. Dans ce cas aussi, les raisons exposées au point 45 s'appliquent. En effet, ce soit-disant vice de procédure était connu du requérant II depuis la procédure orale du 5 décembre 2000 et/ou la signification de la décision aux parties en date du 29. janvier 2001 et aucune explication de cette soumission tardive n'a été donnée par le requérant II. La Chambre décide donc, à nouveau, en vertu de l'article 114(2) CBE de ne pas donner suite à ces deux requêtes, car soumises tardivement.