W 0010/03 (Pyrimidine/BOEHRINGER) 23-10-2003

Sachverhalt und Anträge

I. Die internationale Anmeldung PCT/EP 02/11345 wurde am 10. Oktober 2002 mit 12 Ansprüchen eingereicht.

Im Anspruch 1 wurden trisubstituierte Pyrimidine der Formel (I),

FORMEL (I)

beansprucht, in denen Ra, Rb, Rc und Rd spezifische Atome oder Gruppen darstellen und Re für eine Vielzahl von chemischen Radikalen steht, nämlich

"Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Azidogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der eine oder zwei zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppen durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können, wobei zusätzlich in dieser Alkyleniminogruppe eine CH2 Gruppe in 4-Stellung durch den Rest W ersetzt sein kann, wobei W wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Formylamino-, N-Alkyl-formylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Di(alkylcarbonyl)amino-, (C3-7-Cycloalkyl)carbonylamino-, N-Alkyl-(C3-7-Cycloalkyl)carbonylamino-, (C3-7- Cycloalkyl)alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-(C3-7- cycloalkyl)alkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, N- Alkyl-arylcarbonylamino-, Arylalkylcarbonylamino-, N- Alkyl-arylalkylcarbonylamino-, Heteroarylcarbonylamino-, N-Alkyl-heteroarylcarbonylamino-, Heteroarylalkylcarbonylamino-, N-Alkyl- heteroarylalkylcarbonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, N- Alkyl-alkoxycarbonylamino-, Arylalkoxycarbonylamino-, N- Alkyl-arylalkoxycarbonylamino-, Aryloxycarbonylamino-, N-Alkyl-aryloxycarbonylamino-, (C4-7- Cycloalkyloxy)carbonylamino-, N-Alkyl-(C4-7- cycloalkyloxy)carbonylamino-, (C3-7- Cycloalkyl)alkoxycarbonylamino-, N-Alkyl-(C3-7- cycloalkyloxy)alkoxycarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, Di(alkylsulfonyl)amino-, C3- 7-Cycloalkylsulfonylamino-, N-Alkyl-C3-7- cycloalkylsulfonylamino-, (C3-7- Cycloalkyl)alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-(C3-7- cycloalkyl)alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino-, N- Alkyl-arylsulfonylamino-, Arylalkylsulfonylamino-, N- Alkyl-arylalkylsulfonylamino-, Heteroarylsulfonylamino-, N-Alkyl-heteroarylsulfonylamino-, Heteroarylalkylsulfonylamino-, N-Alkyl- heteroarylalkylsulfonylamino-, Cyanamino- oder N-Alkyl- cyanaminogruppe, wobei zusätzlich die Alkylteile und Cycloalkylteile in den vorstehend erwähnten Gruppen durch der Rest R9 substituiert sein können, wobei R9 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und die Cycloalkylteile zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein können, eine (C5-7- Cycloalkyl)carbonylamino-, N-Alkyl-(C5-7- cycloalkyl)carbonylamino-, (C5-7- Cycloalkyl)alkylcarbonylamino-oder N-Alkyl-(C5-7- cycloalkyl)alkylcarbonylaminogruppe, in denen die Cycloalkylteile jeweils durch ein oder zwei Alkylgruppen substituiert sein können und zusätzlich eine Methylengruppe in den Cycloalkylteilen der vorstehend erwähnten Gruppen durch den Rest W ersetzt ist, wobei W wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine C2-5- Alkenylcarbonylamino-, N-Alkyl C2-5-alkenylcarbonylamino-, C2-5-Alkinylcarbonylamino-, N-Alkyl C2-5- alkinylcarbonylamino-, Perfluoroalkylcarbonylamino-, N- Alkyl-perfluoroalkylcarbonylamino-, Perchloralkylcarbonylamino-, N-Alkyl- perchloralkylcarbonylamino-, Perfluoralkylsulfonylamino- oder N-Alkyl-perfluoroalkylsulfonylaminogruppe, eine gegebenenfalls im Alkyleniminoteil durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte Alkyleniminocarbonylamino- oder N-Alkyl-alkyleniminocarbonylaminogruppe, wobei der Alkyleniminoteil jeweils 4 bis 7-gliedrig ist, eine gegebenenfalls im Alkyleniminoteil durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte Alkyleniminocarbonylamino- oder N-Alkyl-alkyleniminocarbonylaminogruppe, wobei der Alkyleniminoteil jeweils 6 oder 7-gliedrig ist und jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung des Alkyleniminoteils durch den Rest W ersetzt ist, wobei W wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine gegebenenfalls im Alkyleniminoteil durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte Alkyleniminothiocarbonylamino- oder N-Alkyl- alkyleniminothiocarbonylaminogruppe, wobei der Alkyleniminoteil jeweils 4 bis 7-gliedrig ist, eine gegebenenfalls im Alkyleniminoteil durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte Alkyleniminothiocarbonylamino- oder N-Alkyl- alkyleniminothiocarbonylaminogruppe, wobei der Alkyleniminoteil jeweils 6 oder 7-gliedrig ist und jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung des Alkyleniminoteils durch den Rest W ersetzt ist, wobei W wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine R7NR8-CO-NR6- oder R7NR8-SO2-NR6- Gruppe in denen R6 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder gegebenenfalls durch R9 substituierte Alkylgruppen, oder R6 und R7 zusammen eine n-C2-3-Alkylengruppe und R8 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch R9 substituierte Alkylgruppe darstellen, wobei R9 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Alkylgruppen substituierte Imidazolidin- 2,4-dion-1-yl- oder Imidazolidin-2,4-dion-3-yl-Gruppe, wobei eine der Alkylgruppen durch R9 substituiert sein kann, eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Alkylgruppen substituierte 1,3-Dihydro-imidazol-2-on-1-yl-Gruppe, wobei eine der Alkylgruppen durch R9 substituiert sein kann, eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 2,4-Dihydro-1,2,4-triazol-3-on-2-yl- oder 2,4-Dihydro-1,2,4-triazol-3-on-4-yl-Gruppe, wobei eine der Alkylgruppen durch R9 substituiert sein kann, eine (R14NR15)-R13C=N-Gruppe, in der R13 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder C3-7- Cycloalkylgruppe, R14 und R15 jeweils unabhängig voneinander eine Alkylgruppe, oder R14 und R15 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 6- oder 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der eine Methylenestellung in 4- Stellung durch den Rest W ersetzt ist, wobei W wie vorstehend erwähnt definiert ist, und R13 ein Wasserstoffatim, eine Alkyl- oder C3-7- Cycloalkylgruppe darstellen, eine (R18N=)CR16-R17N-Gruppe, in der R16 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trifluoromethyl- oder Trichlormethylgruppe, R17 und R18, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder R16 und R18 zusammen eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkylgruppen substituierte n-C3-5-Alkylengruppe und R17 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder R17 und R18 zusammen eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkylgruppen substituierte n-C2-4-Alkylengruppe und R16 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder C3-7- Cycloalkylgruppe darstellen, eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe substituierte(R19R20PO)-NH-Gruppe, in der R19 und R20, die gleich oder verschieden sein können, Alkyl- oder Arylgruppen darstellen, eine durch R9 substituierte Alkyl- oder Alkoxygruppe, in denen R9 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Formyl-, Alkylcarbonyl-, 1-(Hydroxyimino)alkyl-, 1- (Alkoxyimino)alkyl-, Carboxy-, Alcoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl- oder Cyanogruppe, eine Sulfo-, Alkoxysulfonyl-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminocarbonyl- oder Alkyleniminosulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 6- oder 7-gliedrige Alkyleniminocarbonyl- oder Alkyleniminosulfonylgruppe, in der eine Methylenegruppe des Alkyleniminoteils in 4-Stellung durch den Rest W ersetzt ist, wobei W wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Heteroaryl- oder Heteroarylalkylgruppe, eine am Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Alkoxy-C(=NH)- oder Alkylsulfenyl-C(=NH)-Gruppe, eine R10N=C(OR11)-, R10N=C(SR11)-, R10N=C(NHR11)- oder R10N=C(N-Alkyl-NR11)-Gruppe, in denen R10 und R11 zusammen eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte n-C2-4-Alkylengruppe darstellen, eine gegebenenfalls durch ein bis drei Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe oder eine durch Hydroxy-, Alkoxy-, Cyano-, Alkoxycarbonyl- oder Arylalkoxycarbonylgruppe substituierte Amidinogruppe, die an den Stickstoffatomen zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein kann."

II. Mit Bescheid vom 11. Dezember 2002 hat das Europäische Patentamt in seiner Eigenschaft als Internationale Recherchenbehörde (IRB) der Anmelderin, gestützt auf Artikel 17 (3) a) und nach Regel 40.1 PCT, eine Aufforderung zur Zahlung von sieben zusätzlichen Recherchengebühren (6.615,00 EUR) innerhalb von 30 Tagen mit dem Hinweis zugestellt, daß die internationale Anmeldung dem Erfordernis der Einheitlichkeit nicht entspreche.

In der Zahlungsaufforderung hieß es, daß die ursprüngliche einzige allgemeine erfinderische Idee, die den Gegenstand aller Ansprüche verbunden hätte, die Bereitstellung von Verbindungen gewesen sei, die sich zur Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten wie Alzheimer oder Parkinson eignen und die das 4-Amino-2- phenylamino-pyrimidin-5-yl als gemeinsames Strukturmerkmal aufweisen. Im Hinblick auf Druckschrift (2), WO-A-01/55148, aus der bereits beanspruchte Verbindungen zur Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten wie Alzheimer oder Parkinson bekannt sind, könnte diese einzige allgemeine erfinderische Idee jedoch nicht als neu betrachtet werden. Die IRB stellte somit fest, dass die vorliegende internationale Anmeldung mehrere Gruppen von Erfindungen betrifft, und nannte acht Gruppen von im Anspruch 1 umfassten Verbindungen der Formel (I), die jeweils einer anderen erfinderischen Idee zuzurechnen wären: nämlich die Verbindungen, in denen die Gruppe Re für eine der folgenden Gruppen steht:

1. eine über ein Stickstoffatom gebundene Gruppe (Nitro, Amino, Azido ... etc.);

2. eine durch R9 substituierte Alkylgruppe;

3. eine durch R9 substituierte Alkoxygruppe;

4. eine Acylgruppe;

5. eine Carboxygruppe oder deren Derivate;

6. eine Cyanogruppe;

7. eine über eine Sulfonylgruppe gebundene Gruppe; und

8. eine Heteroaryl- oder eine Heteroarylalkylgruppe.

III. Mit Schreiben vom 13. Dezember 2002 hat die Anmelderin mitgeteilt eine zusätzliche Gebühr unter Widerspruch gemäß Regel 40.2 c)PCT zu entrichten und zwar für die vom IRB als Erfindungsgruppe 8 bezeichnete Gruppe. Aus dem Zahlungsbeleg vom 17. Januar 2003 geht jedoch hervor, dass ein Betrag von 6.615,00 EUR, der allen zusätzlich geforderten sieben Recherchengebühren entspricht, eingegangen ist.

Als Begründung des Widerspruchs hat die Anmelderin vorgebracht, dass im Gegensatz zu den aus der Druckschrift (2) bekannten Verbindungen, die sich aufgrund ihrer Eigenschaft als Cyclin-abhängige Kinase Inhibitoren zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen eigneten, die beanspruchten Verbindungen in den Prozess der ABeta-Entstehung oder Freisetzung aus Zellen eingriffen und sich daher nicht nur zur Behandlung neurogenerativer Erkrankungen eigneten, sondern auch zu deren Vorbeugung. Da es in der Druckschrift (2) keinerlei Hinweise gibt, dass die dort beschriebenen Verbindungen zur Vorbeugung neurodegenerativer Erkrankungen geeignet sind, sei die Lehre der Druckschrift (2) auf keinen Fall geeignet, einen Einwand der mangelnden Einheitlichkeit a posteriori zu begründen.

Weiterhin hat die Anmelderin geltend gemacht, die Unterteilung in acht verschieden Gruppen sei rein willkürlich. Auf Basis der Druckschrift (2) könnte lediglich eine Unterscheidung von zwei, höchstens drei unterschiedlichen Erfindungen begründet werden, nämlich

a) Verbindungen der Formel (I), worin Re keine von Carbonsäuren abgeleitete Gruppen aufweist;

b) Verbindungen der Formel (I), worin Re von Carbonsäuren abgeleitete Gruppen aufweist (z. B. Reste Re, die durch R9 substituiert sind).

IV. In ihrer Mitteilung über die Überprüfung der Aufforderung zur Zahlung der weiteren Recherchengebühren vom 4. April 2003 bestätigte die Überprüfungsstelle der IRB die Feststellung mangelnder Einheitlichkeit a posteriori und forderte die Anmelderin auf, die Widerspruchsgebühr innerhalb eines Monats zu entrichten.

Die Überprüfungsstelle der IRB bestätigte die in Punkt II oben zusammengefaßte Meinung der IRB. Nach Ansicht der Überprüfungsstelle könne die in der Anmeldung zitierte Aufgabe als die Bereitstellung von Verbindungen, die geeignet sind in den Prozess der ABeta-Entstehung oder Freisetzung aus Zellen eingreifen zu können, oder inhibitorisch die ABeta-Aktivität zu reduzieren, nicht als therapeutische Anwendung angesehen werden. Auch ändere sich die gestellte Aufgabe nicht, wenn neben der Behandlung einer Krankheit die Vorbeugung dieser Krankheit miteinbezogen werde. Dabei sei es irrelevant, ob die Verbindungen ihre heilende und vorbeugende Wirkung über Hemmung der Cyclin-abhängige Kinase oder über Hemmung des Prozesses der ABeta- Entstehung oder Freisetzung aus Zellen oder Reduktion der ABeta-Aktivität erziele.

V. Mit dem internationalen Recherchenbericht vom 4. April 2003 wurde die Anmelderin mitgeteilt, dass alle erforderlichen zusätzlichen Recherchengebühren rechtzeitig entrichtet wurden und dass somit der Recherchenbericht sich auf alle recherchierbaren Ansprüche bezieht.

VI. Mit Schreiben vom 16. April 2003 hat die Anmelderin mitgeteilt die Widerspruchsgebühr zu entrichten. Im begleitenden Schreiben hat sie die Auffassung der Überprüfungsstelle, dass die Behandlung und die Vorbeugung einer Krankheit gleichzusetzen seien, bestritten.

Insbesondere hat die Anmelderin behauptet, im Falle der Alzheimerschen Krankheit komme der Vorbeugung eine besondere Bedeutung zu, da ein bereits an Alzheimer erkrankter Patient in der Regel das Problem hat, zu vergessen, dass er Medikamente einnehmen sollte.

Weiterhin hat die Anmelderin nochmals die Unterteilung in 8 Gruppen in Frage gestellt.