W 0020/01 (Polypeptide/BIOMERIEUX) 01-10-2002
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Utilisation d'un polypeptide pour détecter, prévenir ou traiter un état pathologique associé à une maladie dégénérative, neurologique ou autoimmune
Recevabilité de la réserve - (oui)
Non-unité a posteriori - (oui)
I. La demande de brevet internationale PCT/FR00/02057 comportant 64 revendications a été déposée le 17 juillet 2000. Les revendications 1, 8, 12, 22, 36 et 64 étaient formulées comme suit :
"1. Utilisation d'au moins un polypeptide comprenant au moins un fragment d'une protéine pour obtenir une composition diagnostique, pronostique, prophylactique ou thérapeutique destinée à détecter, prévenir ou traiter un état pathologique associé à une maladie dégénérative et/ou neurologique et/ou auto-immune, ladite protéine étant choisie parmi les protéines dont la séquence peptidique à l'état natif correspond à SEQ ID No1, SEQ I D No2, SEQ ID No3, SEQ ID No4, SEQ ID No5, SEQ ID No6, SEQ ID No7, SEQ ID No8, SEQ ID No10, SEQ ID No11, SEQ ID No1 2, SEQ ID No13, SEQ ID No14, SEQ ID No15, SEQ ID No16, SEQ ID No17, SEQ ID No18, SEQ ID No19, SEQ ID No20, SEQ ID No21 , SEQ ID No22, SEQ ID No23, SEQ ID No24, SEQ ID No25, SEQ ID No26, SEQ ID No27, SEQ ID No28 et SEQ ID No29, et les séquences peptidiques qui présentent au moins 70% d'identité, de préférence au moins 80% d'identité et avantageusement au moins 98% d'identité avec l'une quelconque des séquences peptidiques SEQ ID No1 à SEQ ID No8 et SEQ ID No10 à SEQ ID No29, et les séquences peptidiques ou les fragments des dites séquences appartenant à une même famille de protéines choisies parmi le perlecan, le précurseur de la protéine plasmatique de liaison au rétinol, du précurseur de l'activateur du ganglioside GM2, de la calgranuline B et de la saposine B."
"8. Utilisation d'au moins un fragment nucléotidique, pour obtenir une composition diagnostique, pronostique, prophylactique ou thérapeutique destinée à détecter, pronostiquer, prévenir ou traiter un état pathologique associé à une maladie dégénérative et/ou neurologique et/ou auto-immune, selon laquelle ledit fragment nucléotidique est choisi parmi des fragments qui codent pour au moins un fragment d'une protéine, ladite protéine étant choisie parmi les protéines dont la séquence peptidique à l'état natif correspond à SEQ ID No1, SEQ ID No2, SEQ ID No3, SEQ ID No4, SEQ ID No5, SEQ ID No6, SEQ ID No7, SEQ ID No8, SEQ ID No10, SEQ ID No11 , SEQ ID No12, SEQ ID No13, SEQ ID No14, SEQ ID No15, SEQ ID No16, SEQ ID No17, SEQ ID No18, SEQ ID No19, SEQ ID No20 , SEQ ID No21, SEQ ID No22, SEQ ID No23, SEQ ID No24, SEQ ID No25, SEQ ID No26, SEQ ID No27, SEQ ID No28 et SEQ ID No 29 et les séquences peptidiques qui présentent au moins 70% d'identité, de préférence au moins 80% et avantageusement 98% d'identité avec l'une quelconque des séquences peptidiques SEQ ID No1 à SEQ ID No8 et SEQ ID No10 à 29, les fragments complémentaires desdits fragments et les fragments qui codent pour les séquences peptidiques ou les fragments des dites séquences appartenant à une même famille de protéines choisie parmi le perlecan, le précurseur de la protéine plasmatique de liaison au rétinol, du précurseur de l'activateur du ganglioside GM2, de la calgranuline B et de la saposine B."
"12. Utilisation d'un ligand spécifique d'un polypeptide ou d'un fragment nucléotidique selon l'une quelconque des revendications précédentes pour obtenir une composition diagnostique, pronostique, prophylactique ou thérapeutique destinée à détecter, pronostiquer, prévenir ou traiter un état pathologique associé à une maladie dégénérative et/ou neurologique et/ou auto-immune."
"22. Polypeptide caractérisé en ce qu'il comprend au moins un fragment d'une protéine dont la séquence peptidique correspond à SEQ ID No9, ledit fragment comprenant au moins une mutation par rapport à la séquence de référence SEQ ID No8."
"36. Fragment nucléotidique caractérisé en ce qu'il code pour un polypeptide tel que défini dans l'une quelconque des revendications 22 à 26."
"64. Utilisation de la lycorine pour la préparation d'une composition pour la prévention et/ou le traitement de maladie dégénérative et/ou neurologique et/ou auto-immune."
Les autres revendications caractérisant plus avant ces utilisations et/ou fragments ou ayant trait à des procédés mettant en jeu lesdits fragments.
II. Le 3 octobre 2000, l'OEB agissant en tant qu'administration chargée de la recherche internationale (ACRI) a invité le déposant à payer cinq taxes additionnelles pour la recherche en application de l'article 17(3)a) et de la règle 40.1 PCT, après avoir identifié les 6 groupes d'invention suivants :
1. revendications 1-21, 40, 51-62 en partie (polypeptides perlecans de 20kD, par exemple SEQ ID No1, 2 et 69),
2. revendications 1-21, 40, 51-63 en partie (polypeptides précurseurs de la protéine plasmatique de liaison au rétinol de 20 kD, par exemple SEQ ID No4, 5, 6, 7, 30, 70),
3. revendications 22-39 en entier, 1-21, 40-63 en partie (polypeptides précurseurs de l'activateur du ganglioside GM2 de 18 kD, par exemple SEQ ID No8-16, 66-68, 72),
4. revendications 1-21, 40-44, 46-63 en partie (polypeptides calgranuline B de 14 kD, par exemple SEQ ID No17-23, 43-52),
5. revendications 1-21, 40-63 en partie (polypeptides saposine B de 8 kD, par exemple SEQ ID No24-29, 53-55),
6. revendication 64 (utilisation de la lycorine),
et a émis une communication relative aux résultats de la recherche internationale partielle concernant l'invention mentionnée en premier lieu, c'est-à-dire l'invention correspondant au groupe 1 tel que défini plus haut.
L'ACRI a, par ailleurs, justifié son invitation par le fait que le seul concept inventif susceptible de relier ces différentes inventions entre elles, à savoir l'utilisation du facteur gliotoxique connu dans les échantillons biologiques de patients souffrant de sclérose en plaque afin d'obtenir des compositions diagnostiques et pharmaceutiques, était connu de US 5876954 (document (1)), EP 667354 (document (2)) et/ou WO 95/21859 (document (3)), documents appartenant à la même famille de brevet.
III. Le 3 novembre 2000, le déposant a acquitté trois taxes additionnelles pour les inventions 3, 4 et 5 identifiées par l'ACRI sous réserve en vertu de la règle 40.2c) PCT. Dans sa lettre du 3 novembre 2000 il a indiqué que les documents cités lui étaient déjà bien connus et qu'ils différaient de la demande présente par leur caractérisation du facteur gliotoxique basée sur un ensemble de paramètres physico-chimiques ne pouvant constituer une divulgation suffisante du dit facteur, alors que le polypeptide utilisé selon l'invention était caractérisé structuralement et sans ambiguïté par sa séquence d'acides aminés. Le déposant concluait que la reivindication 1 était donc nouvelle et que la demande présente satisfaisait au critère d'unité d'invention.
IV. Le 8 février 2001, dans la mesure où seulement une partie des taxes a été payée dans le délai imparti, un rapport de recherche a été établi sur la base des revendications 22-39 complet {sic}, 1-21 et 40-63 en partie, ceci correspondant aux inventions 1, 3, 4 et 5 telles que définies plus haut.
V. Le 26 février 2001, après avoir ré-examiné l'invitation à payer des taxes de recherche additionnelles conformément à la règle 40.2e) PCT, l'ACRI a informé le déposant que son argumentation n'invalidait pas la conclusion de manque d'unité et elle l'a invité à payer la taxe de réserve dans un délai d'un mois.
VI. Le 16 mars 2001, le déposant a acquitté la taxe de réserve.
Recevabilité de la réserve
1. La réserve du déposant en vertu de la règle 40.2c) PCT, ayant été reçue par l'OEB le 3 novembre 2000 et concernant l'invitation de l'ACRI à payer des taxes additionnelles du 3 octobre 2000, a été déposée après l'expiration du délai de 30 jours à compter de la date d'expédition, fixé dans l'invitation de l'ACRI en accord avec la règle 40.3 PCT. Il résulte de la règle 40.2c) PCT, qui définit la réserve comme étant une déclaration qui est jointe au paiement des taxes additionnelles, que le délai prescrit dans la règle 40.3 PCT pour le paiement des taxes additionnelles s'applique aussi au dépôt de la réserve. Selon la règle 80.3 PCT lorsqu'un délai est exprimé en un certain nombre de jours, il part du jour suivant celui où l'événement considéré a eu lieu et expire le jour où l'on atteint le dernier jour du compte. Calculant l'expiration du délai de 30 jours d'après cette règle, le 2 novembre 2000 était le dernier jour du délai. Le 2. novembre 2000 ayant été un Jeudi et ni un jour où l'OEB n'était pas ouvert au public pour traiter d'affaires officielles, ni un jour où le courrier ordinaire n'était pas délivré dans la localité de l'OEB au sens de la règle 80.5 PCT, le délai fixé par l'ACRI pour payer les taxes additionnelles et déposer la réserve n'a pas été respecté par le déposant.
2. La réserve, bien que tardive, doit néanmoins être traitée comme recevable. Dans le cas présent, non seulement la réserve a été déposée tardivement par la lettre reçue le 3 novembre 2000, mais les taxes additionnelles ont été aussi seulement payées avec la dite lettre du déposant demandant le prélèvement de la somme à payer du compte courant du mandataire du déposant. Selon l'article 17(3)a) PCT, l'ACRI établit le rapport de recherche internationale sur les parties de la demande internationale qui ont trait à l'invention mentionnée en premier lieu dans les revendications ("invention principale"), et, si les taxes additionnelles requises ont été payées dans le délai prescrit, sur les parties de la demande internationale qui ont trait aux inventions pour lesquelles lesdites taxes ont été payées. Il en ressort que l'ACRI n'est tout au moins pas obligée d'effectuer des recherches additionnelles lorsque les taxes additionnelles ne sont pas payées dans le délai imparti. (Dans la décision W 3/93 du 21 mai 1993, non publiée, point 2 des motifs, il a même été dit que le paiement de la taxe additionnelle en temps utile est une condition préalable pour l'établissement de la recherche additionnelle. Les directives PCT pour la recherche internationale ne se prononcent pas sur la question). Dans le cas présent, au lieu d'effectuer les recherches pour lesquelles le déposant avait payé tardivement, l'ACRI aurait donc pu choisir de ne rechercher que l'invention correspondant à la taxe de recherche payée en temps utile et de déférer l' affaire à la Chambre de recours, afin qu'elle examine la réserve et prononce le remboursement des taxes payées tardivement, le paiement après expiration du délai prescrit ayant dépourvu le paiement de base légale (voir à ce sujet la décision W 1/87, OJ OEB 1988, 182). Pourtant, si l'ACRI ne s'est pas fondé sur le retard du paiement, mais a au contraire gardé les taxes et recherché le dossier comme si ces taxes avaient été payées en temps utile, de l'avis de la Chambre, le déposant doit aussi avoir droit à l'examen judiciaire du bien-fondé de l'invitation de l'ACRI pour lequel l'article 154(3) CBE et la règle 40.2c) PCT ont été introduits dans lesdits traité et convention.
3. La Chambre ne peut, pour un cas du type présent, s'aligner sur le raisonnement de la décision W 3/93 du 21. mai 1993 (non publiée), dans laquelle la Chambre de recours a regardé une réserve comme irrecevable, dans une situation où le paiment de la taxe additionnelle ainsi que le dépôt de la réserve avaient été effectués tardivement, mais où l'ACRI avait néanmoins fait la recherche additionnelle. Ladite décision est essentiellement basé sur les arguments suivants : le fait que l'ACRI avait apparemment regardé le paiement de la taxe additionnelle comme effectué en temps utile et éxécuté la recherche additionnelle n'avait pas de portée pour la question de la recevabilité de la réserve, celle-ci dépendant du dépôt en temps utile de la réserve, et la décision sur la recevabilité de la réserve relevant uniquement de la compétence de la Chambre de recours (point 3 des motifs). De l'avis de la présente Chambre, la question à trancher n'est pas celle de la compétence ou de l'absence d'effet liant la Chambre de recours aux prises de position de l'ACRI. Même le fait que selon la jurisprudence constante des Chambres de recours concernant les actes de procédure sous la CBE, un tel acte, par exemple le recours, est irrecevable lorsqu'il a été déposé tardivement, et ne peut pas être examiné quant à son bien-fondé, ne signifie pas automatiquement que la même chose vaut dans tous les cas pour les réserves en procédure PCT, sans que d'autres considérations puissent être pertinentes. En traitant les réserves, les Chambres de recours n'agissent pas dans leur qualité d'instance judiciaire pour les procédures selon la CBE, mais en leur qualité d'"instance spéciale" au sens de la règle 40.2c) PCT. Il est reconnu que les réserves sont en principe à traiter en analogie avec les règles régissant les procédures de recours devant les Chambres de recours pour autant que rien d'autre ne découle du PCT (voir par exemple la décision W 53/91 du 19 février 1992, non publiée, points 4 et 5 des motifs). Ceci signifie qu'il ne peut y avoir de strict automatisme impliquant que les règles régissant les procédures devant les Chambres de recours s'appliquent automatiquement sur tout détail de la procédure de réserve. Plutôt, il convient de tenir compte de la nature, de la fonction et du but de la procédure de réserve. Ainsi, par exemple, il est courant dans la jurisprudence des Chambres de recours de rembourser la taxe de réserve lorsque la réserve est rejetée comme irrecevable et qu'un examen quant à son bien-fondé n'est par conséquent pas fait par la Chambre de recours (Voir par exemple les décisions W 1/87, OJ OEB 1988, 182, et, plus récemment, W 18/99 du 17. avril 2000, point 2 des motifs). Cette conception apparaît contraire aux règles de procédure appliquées sous le régime de la CBE où une taxe payée pour un acte de procédure juridiquement valable ne peut pas être remboursée si l'acte est irrecevable (pour le remboursement de la taxe de recours, voir "La jurisprudence des Chambres de recours de l'Office européen des brevets", 4ème édition 2001, VII. D. 15.). Il a aussi été décidé que contrairement au recours, le déposant n'a pas droit à une procédure orale en procédure de réserve (W 15/00 du 11 janvier 2001, non publiée, point 9 des motifs, W 4/93, JO OEB 1994, 939). De par la nature même de la phase de recherche internationale toute constatation de défaut d'unité d'invention par l'ACRI ne peut se baser que sur un examen préliminaire des questions de nouveauté et d'activité inventive, desquelles la constatation de défaut d'unité d'invention dépend dans la plupart des cas (défaut d'unité a posteriori). Même la question de savoir si, a priori, il existe une relation technique entre les inventions revendiquées, portant sur un ou plusieurs éléments techniques particuliers identiques ou correspondants dans le sens de la règle 30.1 PCT peut être très complexe et demander des considérations très élaborées dans le cas d'espèce. D'autre part, même s'il est clair que l'opinion de l'ACRI sur les questions à aborder dans le contexte de l'évaluation de l'unité d'invention, en particulier le cas échéant celles de nouveauté et d'activité inventive, ne lie en rien les instances ultérieures internationales ou nationales ayant à traiter ces questions, il est aussi clair que les prises de position de l'ACRI peuvent considérablement influencer ces instances. En plus, les sommes de taxes de recherches additionnelles à payer par un déposant suite à une invitation selon l'article 17(3)a) PCT peuvent atteindre des valeurs considérables. C'est dans l'optique de l'importance de ces aspects que le législateur PCT a prévu la possibilité - exceptionnelle en phase internationale de la demande internationale - de faire ré-examiner la justification de l'invitation à payer. De l'avis de la Chambre, refuser à un déposant, qui par le système prévu est forcé à payer d'abord au lieu de pouvoir préalablement faire réviser la justification de l'invitation, comme cela pourrait apparaître normal dans d'autres circonstances, le droit à un ré-examen pour la raison que la réserve, effectuée en même temps que le paiement, est tardive, tandis que l'ACRI, sans y être obligée, a accepté le paiement tardif et effectué la recherche, reviendrait à refuser au déposant la protection juridique pour laquelle la réserve a été introduite.
4. La décision sur des cas du type présent ne peut pas non plus s'appuyer sur la décision W 4/87, JO OEB 1988, 425, cité dans la décision W 3/93, point 3 et 4 des motifs. Dans le cas de la décision W 4/87 les taxes additionnelles avaient été payées en temps utile et seulement la réserve avait été déposée tardivement. Comme la Chambre l'a souligné dans la décision W 4/87, point 4 des motifs, dans cette situation l'ACRI est obligée d'effectuer les recherches additionnelles.
5. La chambre conclut de ce qui précède que la réserve du déposant doit être considérée comme recevable.
Non-unité a posteriori
6. Selon la règle 13.1 PCT, la demande internationale ne peut porter que sur une invention ou sur une pluralité d'inventions liées entre elles de telle sorte qu'elles ne forment qu'un seul concept inventif général. La décision G 1/89 (JO OEB 1991, 155) a conclu que l'ACRI peut soulever une objection de défaut d'unité d'invention a posteriori, c'est-à-dire après avoir pris en considération l'état de la technique. Une objection de ce type ne peut se fonder que sur un avis provisoire formulé au sujet de la nouveauté et de l'activité inventive, qui ne lie en aucune manière les administrations qui auront par la suite à effectuer l'examen quant au fond de la demande.
7. Par ailleurs, au terme de la règle 13.2 PCT, l'exigence d'unité d'invention n'est respectée que s'il existe entre les inventions une relation technique portant sur un ou plusieurs éléments techniques particuliers identiques ou correspondants. L'expression "éléments techniques particuliers" s'entend des éléments techniques qui déterminent une contribution de chacune des inventions revendiquées, considérée comme un tout, par rapport à l'état de la technique.
8. L'objet de la demande présente est défini à la page 1 comme étant l'utilisation d'au moins un polypeptide (ou de la séquence nucléotidique correspondante) pour obtenir une composition diagnostique, pronostique, prophylactique et/ou thérapeutique destinée à détecter, prévenir ou traiter un état pathologique associé à une maladie dégénérative et/ou auto-immune et/ou neurologique. Ce polypeptide peut être issu de six familles différentes de protéines (ie les six groupes d'invention définis par l'ACRI, cf supra, section II), obtenues à partir des liquides biologiques de patients souffrant de maladies dégénératives, neurologiques et/ou auto-immunes, comme la sclérose en plaque (SEP). La caractéristique fondamentale de ces polypeptides est leur toxicité vis-à-vis des cellules gliales (page 3, lignes 21-24) qui constitue l'élément technique particulier commun reliant les six groupes de polypeptides entre eux et justifie l'unité a priori.
9. Il reste à évaluer s'il y a manque d'unité a posteriori, c'est-à-dire en tenant compte de l'art antérieur représenté par les documents (1), (2) et/ou (3) qui font partie de la même famille de brevet. Ils démontrent l'existence dans les fluides biologiques de patients atteints de SEP de facteurs gliotoxiques qui ont été partiellement purifiés par chromatographie de type NAP-25, par chromatographie FPLC sur DEAE-Sepharose CL-6B, Blue-Sepharose CL-B, DEAE-Sepharose, ConA-Sepharose ou encore sur protéine A-Sepharose CL-4B. La détermination de leurs poids moléculaires a été faite par chromatographie FPLC sur Superose 12 et par électrophorèse sur gel de polyacrylamide en présence de SDS (SDS-PAGE) en une et deux dimensions. Cette purification a permis de mettre en évidence deux groupes de facteurs gliotoxiques de nature protéique ayant des poids moléculaires de 21 kD et 17 kD. Ce dernier groupe semble, en fait, correspondre à deux facteurs de poids moléculaire identique et égal à 17 kD, mais présentant des points isoélectriques différents, et à un facteur de poids moléculaire égal à 18 kD (document (2), Exemple 11). Ces facteurs ont été aussi caractérisés par d'autres critères, comme, par exemple, la résistance à la digestion par trypsine, pronase ou protéinase K pour le facteur de masse moléculaire 17 kD ou encore le fait d'être différentiables des IgG. La séquence en acides aminés de ces facteurs n'a pas été déterminée.
10. Au contraire, la demande présente identifie deux facteurs différents de poids moléculaire 20 kD, polypeptide perlecan et précurseur de la protéine plasmatique de liaison au rétinol, dont la séquence en acides aminés a été déterminée (cf supra, section II), alors que les documents (1), (2) et (3) n' identifient qu'un seul facteur avec ce poids moléculaire. En ce qui concerne la bande 17-18 kD, la demande présente n'identifie qu'une seule molécule, le précurseur de l'activateur du ganglioside GM2, alors que les documents (1), (2) et (3) mettent trois facteurs en évidence (cf supra, point 5). Cette absence de corrélation entre la demande présente, d'une part, et les documents (1), (2) et (3), d'autre part, en ce qui concerne le nombre des facteurs de poids moléculaires 20 kD et 17-18 kD jette un doute sur l'identité desdits facteurs. De même, lesdits documents (1), (2) et (3) ne mentionnent pas les facteurs de poids moléculaires 14 kD et 8 kD. En conséquence, la Chambre considère qu'il ne peut être conclu avec une probabilité raisonnable que les facteurs gliotoxiques décrits dans la demande présente soient les mêmes que ceux des documents (1), (2), et/ou (3). L'objet des revendications présentes doit donc être considéré comme nouveau par rapport à ces documents et, par conséquent, il ne peut être conclu à un manque d'unité a posteriori causé par un manque de nouveauté.
11. La Chambre est, toutefois, d'avis que le concept supposé relier les différents groupes d'inventions mentionnés plus haut, à savoir l'idée selon laquelle il est possible d'utiliser les facteurs gliotoxiqes présents dans les liquides biologiques de patients atteints de SEP pour obtenir des compositions diagnostiques, prophylactiques et/ou thérapeutiques, n'est pas inventif, dans la mesure où il découle de manière évidente de l'art antérieur représenté par les documents (1), (2) et/ou (3), considérés chacun séparément. En effet, chacun de ces documents non seulement décrit l'existence dans les liquides biologiques de patients atteints de SEP de facteurs gliotoxiques de nature protéique ainsi que leur purification partielle, mais encore suggère leur utilisation dans des compositions diagnostiques et/ou thérapeutiques et/ou prophylactiques (cf document (2), page 5, lignes 33-35). Ce concept ne peut donc plus être le lien entre les groupes d'invention 1, 3 à 5, qui, chacun pour soi, représente une solution différente au problème technique découlant des documents (1), (2) et/ou (3) pouvant être formulé comme étant la préparation et l'utilisation de compositions alternatives à celles décrites dans ces documents. Par ailleurs, il n'y a pas d'autre élément technique particulier commun à ces différents groupes d'invention susceptible de créer un nouveau concept inventif reliant ces différentes inventions entre elles.
12. Sur la base de ces considérations, la Chambre ne peut que partager l'opinion de l'ACRI et reconnaître un manque d'unité a posteriori contrevenant aux conditions de la règle 13.1 PCT. L'invitation à payer des taxes additionnelles est donc justifiée.
DISPOSITIF
Pour ces motifs, il est statué comme suit :
La réserve est rejetée conformément aux dispositions de la règle 40.2c) PCT.