T 1837/06 (Composition pharmaceutique de fénofibrate présentant une biodisponibilité élevée/LABORATOIRES FOURNIER) 29-09-2010

Exposé des faits et conclusions

I. Le brevet européen nº 0 952 829, qui a été délivré avec un jeu de 30 revendications, se base sur la demande européenne nº 98900125.0, déposée comme demande internationale WO 98/31361 le 16 janvier 1998.

La revendication 1 telle que délivrée s'énonce comme suit :

"1. Composition de fénofibrate à libération immédiate comprenant:

a) un support inerte hydrosoluble recouvert d'au moins une couche contenant le fénofibrate sous forme micronisée avec une taille inférieure à 20 mym, un polymère hydrophile et éventuellement un tensio-actif; ledit polymère hydrophile représentant au moins 20% en poids de l'élément a); et b) éventuellement une ou plusieurs phase(s) ou couche(s) externe(s)."

II. Entre autres, les documents suivants ont été cités au cours des procédures d'opposition et de recours :

(1) EP-A-0256933

(1a) US 4800079

(3) EP-A-0330532

(6) US 4412986

(7) EP-A-0761208 (date de publication 12.03.1997)

(8) D.F. Temeljotov et al, Acta Pharm., 46, 131-136 (1996)

(9) EP-A-0793958

(12) WO 96/21439

(19) EP-A-0012523

(20) A. Kuchiki, Yakuzaigaku, 44(1), 31-37 (1984)

(23) WO 03/013500 (date de publication 20 février 2003)

(32) "Réalisation d'une composition à base de fénofibrate micronisé et de polymère hydrophile selon l'enseignement du brevet EP 0 952 829" (Ethypharm)

(42) "Tests de revêtements de particules de Fénofibrate sur des particules de lactose" (Laboratoires SMB)

(44) "Résultats de dissolution pour une variation de la quantité de PVP dans un comprimé" (Laboratoires Fournier)

(45) "Résultats de dissolution pour des compositions selon l'invention et selon l'état de la technique" (Laboratoires Fournier)

(46) Lettre de l'Agence du Médicament du 8 février 1999 aux Laboratoires Fournier

(51) "Dissolution Lipanthyl 67 micronisé" (Laboratoires SMB, remis avec mémoire de recours de l'opposante O3)

(51a) Certificat d'analyse de ShinEtsu pour le produit Metolose (remis comme document par l'opposante O1 avec son mémoire de recours)

(52) "Rapport d'essais" (Ethypharm : Septembre 2006) (remis avec le mémoire de recours de l'opposante O1 comme D51).

III. Les recours sont dirigés contre la décision intermédiaire rendue par la division d'opposition de maintien du brevet sous forme modifiée sur la base du jeu de revendications de la deuxième requête auxiliaire déposée lors de la procédure orale devant la division d'opposition (article 102(3) et 06(3) CBE 1973).

IV. La division d´opposition a considéré que certains documents tardifs étaient recevables. Cependant, la division d'opposition n'a pas admis en procédure les essais soumis par l'opposante O1 avec sa lettre du 15 April 2005.

En ce qui concerne la condition de suffisance de l'exposé de l'invention, la division d'opposition a considéré que l'homme du métier n'aurait aucune difficulté à mettre en oeuvre l'invention avec une chance de succès équitable, en suivant les indications fournies dans la description du brevet opposé, même si certains polymères hydrophiles isolés ne conduisaient pas aux résultats prétendus. Les documents (32) et (42) ne permettaient pas d'écarter chaque polymère formant un gel dans l'eau, comme étant peu souhaitable pour donner des compositions à libération immédiate.

La division d'opposition a estimé que "le brevet tel que délivré" ne bénéficiait pas du droit de priorité car la demande française à la base de la priorité ne décrivait ni le pourcentage spécifique de "20% de polymère", ni la taille de 20mym. Par conséquent, les documents (7) et (9) faisaient partie de l'art antérieur selon l'article 54(2) CBE.

En outre, la division d'opposition était d'avis que l'objet revendiqué dans la revendication 1 de la requête principale (jeu de revendications tel que délivré) était nouveau. Cependant, elle a considéré qu'il ne remplissait pas les conditions émises dans l'article 56 CBE.

En particulier, la division d'opposition a estimé que le problème technique consistant à fournir des compositions de fénofibrate à libération immédiate n'était pas résolu pour toute l'étendue du domaine revendiqué.

En ce qui concerne la première requête auxiliaire, la division d'opposition a estimé qu'elle n'était pas recevable car elle ne remplissait pas les conditions de la Règle 57bis CBE 1973.

En ce qui concerne la deuxième requête auxiliaire, la division d'opposition a estimé que la revendication 1 ressortait des revendications 1 et 3 du brevet tel que délivré, où la forme préférée de PVP avait été reprise en accord avec la description. En outre, la division d'opposition était d'avis que le poids moléculaire d'une substance chimique était une propriété bien définie et claire pour l'homme du métier et donc les conditions de l'article 84 CBE étaient remplies. De plus, l'homme du métier serait capable de chercher le poids moléculaire d'un polymère commercial et de mesurer par des méthodes standard le poids moléculaire d'un polymère qui ne serait pas accessible commercialement.

La division d'opposition était d'avis que l'objet revendiqué dans la revendication 1 de la deuxième requête auxiliaire était nouveau. De plus, elle a considéré que le document (1) représentait l'art antérieur le plus proche et que le problème technique à résoudre résidait sur la mise en oeuvre de nouvelles compositions de fénofibrate micronisé à libération immédiate et meilleure biodisponibilité. La division d'opposition était d'avis que le problème avait été résolu au vu des résultats dans le brevet contesté, et que la solution proposée ne découlait pas de façon évidente de l'art antérieur.

V. La requérante-opposante O3 a introduit un recours contre cette décision, elle a remis un mémoire de recours et des tests expérimentaux additionnels (51).

VI. La titulaire du brevet a introduit un recours contre cette décision et a fourni des arguments à cette fin.

VII. L'opposante O1 a aussi introduit un recours contre cette décision et a fourni plusieurs rapports d'essais expérimentaux. Cependant, l'opposante O1 a retiré son opposition avec son courrier du 4 juillet 2007.

VIII. L'opposante O2 (intimée au recours de la titulaire du brevet) a remis avec son courrier du 6 juillet 2007 des arguments contestant le recours de la titulaire. Elle a aussi demandé la révocation du brevet pour des motifs concernant l'insuffisance de l'exposé de l'invention (article 100(b) CBE), ainsi que pour des motifs concernant l'article 100(c) CBE.

IX. La requérante-opposante O3 a répondu par écrit avec son courrier du 6 juillet 2007 au recours de la titulaire. Elle a remis entre autres des arguments concernant l'article 100(c) CBE.

X. La requérante-titulaire a répondu par écrit aux arguments des opposantes.

XI. La Chambre a envoyé avec la convocation à la procédure orale une notification au sens de l'article 15(1) du Règlement de procédure des chambres de recours (version modifiée du 12 septembre 2007). Dans cette notification la chambre a exprimé, entre autres, son avis au sujet du retrait du recours de l'opposante O1 comme conséquence du retrait de son opposition. Dans cette notification la chambre a aussi exprimé son avis provisoire au sujet de l'expression "à libération immédiate" dans la revendication 1 du brevet tel que délivré.

XII. L'intimée-opposante O2 a communiqué par son courrier du 2 juillet 2010 qu'elle ne serait pas présente durant la procédure orale et qu'elle maintenait sa requête de rejet du recours de la titulaire.

XIII. La requérante-opposante O3 a notifié par son courrier du 20 août 2010 qu'elle ne persistait plus sur les motifs d'opposition selon l'article 100(c) CBE.

XIV. Une procédure orale devant la Chambre de recours s'est tenue le 29 septembre 2010.

XV. La procédure orale a eu lieu en l'absence de l'opposante O2-intimée au recours de la titulaire.

XVI. Au début de la procédure orale, la requérante-opposante O3 a clarifié que les motifs par lesquels elle demandait la révocation du brevet étaient liés aux articles 83, 54 et 56 CBE. Les motifs selon l'article 100(c) CBE n'étaient plus poursuivis.

Les arguments suivants ont été avancés par la requérante-opposante O3 à l'encontre du brevet contesté :

La caractéristique "à libération immédiate" n'est pas une caractéristique qui puisse servir à limiter l'objet revendiqué par rapport à l'art antérieur, car tout composant de la formulation qui influence la libération du principe actif fait de la composition une composition "à libération contrôlée". Le brevet en cause ne contient aucune définition de l'expression "à libération immédiate". De ce fait, les compositions divulguées dans le document (1) sont aussi des compositions à libération immédiate. La titulaire avait mentionné comme élément caractéristique l'absence de toute membrane qui conduise à une libération defférée, mais cela était aussi le cas pour les compositions dans le document (1). Dans l'absence dans le brevet contesté

d'un test standard pour déterminer quand une composition est "à libération immédiate", les compositions du document (1) tombaient dans une telle définition.

La décision T 68/85 (JO, OEB, 1987, 228) signale qu'il convient d'admettre dans une revendication des caractéristiques fonctionnelles seulement s'il n'est pas possible d'exposer autrement ces caractéristiques d'une manière plus précise sans limiter pour autant l'enseignement de l'invention. Dans le cas d'espèce il était bien possible d'inclure le profil de dissolution de la revendication 25 dans la revendication 1. La décision T 151/01-3.3.02 (décision du 9 février 2006) remarquait la nécessité d'un test standard pour parvenir à la détermination de la caractéristique fonctionnelle "quantité thérapeutique" ("therapeutic amount" dans la langue de la procédure) comme caractéristique délimitant la portée revendiquée. En outre, la définition donnée au paragraphe [0026] du brevet contesté pour le polymère hydrophile était énormément large et incluait des substances qui formaient un gel avec l'eau. Il avait été démontré par les essais expérimentaux dans les documents (32), (42) et (52) que ladite définition incluait des polymères qui ne conduisaient pas à des compositions à libération immédiate. En effet, l'expression "polymère hydrophile" englobait des milliers de polymères parmi lesquels il fallait choisir ceux qui étaient capables d'atteindre le but souhaité. Cela représentait un effort excessif ("undue burden") pour l'homme du métier essayant de reproduire l'invention. Parmi les polymères hydrophiles se trouvaient donc des polymères de PVP qui ne conduisaient pas à des résultats souhaitables. De même, la titulaire avait reconnu (ce qui résultait du procès-verbal de la procédure orale devant la division d'opposition) que le choix de la gélatine n'était pas non plus souhaitable. La divulgation dans la description du brevet contesté était insuffisante pour permettre un choix approprié du polymère hydrophile de façon à atteindre le but prétendu. Même si on ne connait pas le sens des sigles "s.r." pour le HPMC employé dans les essais remis par l'opposante O1, le poids moléculaire du polymère hydrophile ne délimite pas la portée de la revendication 1.

En ce qui concerne l'article 54 CBE, il existe un manque de nouveauté par rapport au contenu du document (12) qui décrit des compositions pharmaceutiques comprenant du fénofibrate et un excipient comprenant un ou plusieurs polyglycérides. La titulaire du brevet avait soutenu lors des procédures devant certains tribunaux nationaux contre les contrefacteurs présumés que le GélucireR 44/14 et le polyethylèneglycol 20.000 (Carbowax 20.000) sont des polymères hydrophiles et que l'HPMC est un support inerte hydrosoluble. La titulaire avait donc déclaré qu'en utilisant le procédé divulgué dans le document (23) (identique au procédé de l'exemple 2 du document (12)) on aboutissait à des compositions selon le brevet en cause. Il était donc inévitable que des compositions selon le document (12) tombent dans la portée revendiquée. Le document (1) ne détruisait pas la nouveauté de l'objet revendiqué à cause de la quantité différente de polymère hydrophile présente dans les compositions.

En ce qui concerne l'activité inventive, le document (1) représente l'art antérieur le plus proche car il divulgue des compositions pharmaceutiques comprenant le fénofibrate (granules à base de fénofibrate) comportant un noyau neutre, une couche à base de fénofibrate et une couche de protection. Le fénofibrate est présent dans les compositions du document (1) sous forme de microparticules cristallines de dimension inférieure ou égale a 50 microns, et de préférence de l'ordre de 10 microns. Le document (1) divulgue aussi que chaque granule comporte un noyau neutre qui peut être constitué (comme dans le brevet contesté) d'amidon ou de lactose (revendication 3 du document (1)). La présence d'un polymère hydrophile tel que la PVP est définie dans la revendication 2 du document (1). L'exemple de formulation à la page 3 du document (1) illustre de telles compositions. La caractéristique qui n'est pas divulguée dans le document (1) est que le polymère hydrophile doit être présent dans une quantité égale ou supérieure à 20% en poids. Dans l'exemple du document (1) la quantité de polymère hydrophile est approximativement 4%. Cependant, rien ne dit dans le document (1) que la quantité de polymère hydrophile ne puisse pas être plus grande. De plus, document (1) adresse le problème d'amélioration de la solubilité du fénofibrate, qui est lié au problème d'améliorer sa biodisponibilité. Pour résoudre ce problème le document (1) utilise un liant qui est un polymère hydrophile. Il faut aussi signaler que les compositions du document (1) sont à libération immédiate, car elles libèrent une quantité de fénofibrate supérieure à 65% après une heure. Donc, l'unique différence par rapport au document (1) n'est que la quantité de polymère hydrophile employée. Dans le document (1) les compositions ont la même structure que les compositions revendiquées dans le brevet contesté. S'il y a une structure d'oignon, celle-ci est aussi possible dans le cas d'espèce.

L'expression "à libération contrôlée" employée dans le document (1a) ne veut pas dire qu'il y ait une libération retard, mais que l'agent désintégrant "contrôle" la forme de la libération.

Si le problème est défini comme la mise à point de compositions à base de fénofibrate avec une meilleure solubilité et biodisponibilité, alors il faut dire qu'il n'a pas été résolu dans toute la portée revendiquée. De surplus, la modification par rapport aux compositions du document (1) n'implique pas une activité inventive. A ce sujet plusieurs documents sont à la disposition de l'homme du métier. En effet, dans les commentaires de l'art antérieur à la page 2 du document (7) il est signalé que les médicaments (principes actifs) peu solubles dans l'eau sont mal résorbés et que la resorption digestive peut être modifiée dans un sens favorable par variation de la taille des particules, ou par l'addition d'un agent tensioactif ou d'un agent solubilisant. La revendication 7 du document (7) divulgue en tant qu'agent transporteur hydrophile un amide cyclique très hydrophile tel que la PVP. Par conséquent, le document (7) enseigne qu'on peut améliorer la solubilité et la biodisponibilité en ajoutant de la PVP. La revendication 21 du document (7) parle du fénofibrate et la revendication 22 indique que le fénofibrate se trouve à une concentration variant entre 10 à 50% en poids/poids. Cela veut dire que le polymère avec le support (voir revendication 26) peuvent aller jusqu'à 90% en poids. Le document (7) proportionne donc la solution au problème posé. En outre, le document (19) enseigne l'amélioration de la solubilité et de la biodisponibilité de principes actifs peu solubles dans l'eau par addition d'un polymère soluble dans l'eau tel que la PVP et l'HPMC. L'exemple 3 du document (19) illustre une composition avec la griséofulvine, où la PVP est présente en une quantité approximative de 25% en poids. Bien que la division d'opposition ait correctement exprimé que dans ledit exemple du document (19) le principe actif est dissolu, ce n'est pas une raison pour écarter cet enseignement lors de l'appréciation de l'activité inventive. En effet, d'après le paragraphe [0047] du brevet contesté, il est aussi possible de préparer des compositions selon l'invention par pulvérisation d'une solution contenant le principe actif. L'exemple 3 du document (19) indique que la griséofulvine ainsi obtenue est "ultramicrocristalline". La PVP joue donc un rôle de désintégrant, et elle est employée dans des quantités comparables à celles de la revendication 1 telle que délivrée. Le commentaire en faveur de la forme "ultramicrocristalline" par rapport à la forme micronisée ne fait qu'instruire sur une possible amélioration dans la surface spécifique.

Par surcroit, le document (20) enseigne l'emploi de polymères hydrophiles pour atteindre une bonne biodisponibilité dans des formulations qui comportent des principes actifs de mauvaise solubilité dans l'eau. Le ratio en poids de principe actif/polymère hydrophile qui est divulgué dans le document (20) est 1:3 et 1:5. Le tableau I à la page 3 illustre des valeurs de 25% pour la PVP ou la HPMC. Le document (20) montre aussi une amélioration dans la dissolution du principe actif par addition du polymère hydrophile, ce qui a une influence directe dans sa biodisponibilité. Les deux courbes supérieures montrées dans la graphique 3 correspondent aux cas où 25% de HPMC et où 25% de PVP sont utilisés. Le document (20) divulgue donc l'emploi d'une grande quantité de polymère hydrophile pour donner de bons résultats.

En outre, le document (3) divulgue la "co-micronisation" du principe actif (fénofibrate) avec un agent tensio-actif pour améliorer la biodisponibilité. La PVP sert dans le document (3) pour amplifier cet effet. Dans le document (6), qui concerne des compositions comportant la nifédipine, on emploie un co-précipité de principe actif et de polymère hydrophile pour améliorer la biodisponibilité de la nifédipine. Le document (6) divulgue un ratio principe actif/polymère entre 1:1 à 1:20 (revendication 1). Un autre document, le document (9), divulgue un procédé de préparation de composition à base de fénofibrate, un agent tensio-actif et PVP. Dans la revendication du document (9) il est signalé qu'il s'agit du fénofibrate micronisé et dans la revendication 14 on spécifie des quantités de 10 à 30% pour la PVP. Par surcroit, le document (8) qui concerne la solubilisation et l'amélioration de la solubilité du fénofibrate dans des compositions à libération immédiate, divulgue l'emploi conjoint de fénofibrate micronisé et d'un agent de désintégration du type PVP (Kollidon 25 et Kollidon CL sont utilisées). Ledit document montre que la PVP augmente la dissolution du fénofibrate et conseille son emploi pour éviter la peu souhaitable agglomération du fénofibrate micronisé. En résumé, il était évident pour l'homme du métier d'essayer la solution proposée.

Les essais dans les documents (32), (42) et (52) montrent bien que certains polymères hydrophiles ne conduisent pas à des compositions à libération immédiate, ce qui est le but prétendu dans le cas d'espèce, ou bien qu'il n'y a pas d'amélioration par rapport à l'art antérieur le plus proche. Si le problème à résoudre est donc la mise à point d'une alternative aux compositions connues, alors aucun effet surprenant ne justifie la présence d'une activité inventive. Les données expérimentales au sujet des tests de dissolution dans le brevet en cause sont douteuses. L'exemple 2 du brevet et, en particulier, les paragraphes [0067] et [0068] montrent que la comparaison est inappropriée car on compare deux comprimés de 100mg avec une composition dosé à 200mg. L'homme du métier sait que deux compositions à 100mg chacune vont dissoudre plus vite qu'une composition à 200mg. Les résultats illustrés dans la Fig. 1 du brevet contesté ne correspondent donc pas à une comparaison appropriée. Il n'y a pas d'effet surprenant dans la courbe de solubilité qui soit démontré par rapport aux produits du document (3).

Dans une alternative au document (1) comme point du départ du problème-solution, le document (3) peut être considéré comme l'art antérieur le plus proche. Le fénofibrate est comicronisé avec un agent tensio-actif. Le document (1) montre comment améliorer la biodisponibilité en ajoutant un polymère hydrosoluble. De même, le document (7) parle des quantités adéquates.

Les essais sur le Lipanthyl dans le document (51) montrent qu'il remplit les critères de dissolution dans le brevet contesté. Il n'y a pas d'amélioration dans la dissolution par rapport aux compositions du document (3).

La définition dans le paragraphe [0023] du brevet doit être prise en compte. Des particules microcristallines ne sont pas exclues. Les produits selon le document (23), où il s'agit d'un gelucire fondu, avaient été attaqués dans la procédure de contrefaçon par la titulaire qui avait dit que le brevet en cause détruisait leur nouveauté.

XVII. La requérante-titulaire a annoncé au début de la procédure orale qu'elle abandonnait la première requête auxiliaire (déposée durant la procédure d'opposition) et que, par conséquent, sa deuxième requête auxiliaire devant la première instance devenait maintenant sa requête auxiliaire 1. De plus, elle a déposé lors de la procédure orale devant la chambre une deuxième requête auxiliaire, toutes les autres requêtes étant abandonnées.

Les arguments de la requérante-titulaire en faveur de la requête principale peuvent être résumés comme suit :

La déclaration faite en première instance au sujet de la gélatine était liée au dépôt éventuel (comme mesure de précaution) d'une requête auxiliaire plus limitée dans sa portée, au cas où la division d'opposition déciderait dans le cadre de l'article 56 CBE contre la deuxième requête subsidiaire. Il ne s'agissait pas du tout d'une déclaration générale d'invalidation de la gélatine en tant que polymère hydrophile. Les compositions de l'art antérieur citées à l'encontre de l'objet revendiqué n'étaient pas des compositions à libération immédiate. Aucune des opposantes n'avait fourni des tests démontrant que la gélatine ne fonctionne pas. En ce qui concerne l'argument soumis par les opposantes de l'effort excessif, le brevet divulguait au paragraphe [0026] que le polymère hydrophile doit avoir un poids moléculaire supérieur à 300, et au paragraphe [0027] que le polymère préféré est la polyvinylpyrrolidone (PVP), en particulier la PVP d'un poids moléculaire compris entre 10.000 et 100.000, ce qui servirait comme orientation à l'homme du métier pour choisir le polymère approprié. Les polymères employés dans les essais fournis avec les documents (32), (42) et (52), avaient en effet des poids moléculaires qui allaient dans le million. Le CarbopolR choisi pour les essais ne se trouvait donc pas parmi les polymères mentionnés dans le brevet et on ne connaissait pas la véritable nature de la HPMC utilisée. Le document (51a) avec les sigles "s.r." faisait plutôt penser à une HPMC pour "sustained release". L'homme du métier ne choisirait donc pas de tels polymères dans son effort de reproduire l'invention. Les opposantes n'avaient jamais essayé la reproduction directe de l'exemple du brevet, mais elles avaient réussi à produire des compositions selon le brevet. De plus, il paraîtrait que les conditions utilisées pour la préparation des compositions dans les essais du document (52) ne seraient pas identiques aux conditions divulguées dans le brevet en cause (en particulier au paragraphe [0059]). On ne connait pas la température exacte à laquelle on porte le lactose, elle apparaît tantôt comme étant de 26 à 28ºC et tantôt comme étant de 35ºC. En outre, le paragraphe [0060] exigeait une durée de pulvérisation de 3 heures, ce qui n'était pas le cas dans les essais de l'opposante O1. Le brevet donne des conditions précises et claires, il est donc étonnant que les opposantes aient choisi de changer certaines des conditions.

En outre, la présence d'un recouvrement retard n'était pas l'unique possibilité pour parvenir à des compositions à libération contrôlée. Les compositions divulguées dans le document (1) n'étaient pas des compositions à libération immédiate, ce qui était confirmé par le texte de la revendication 1 du document américain (1a), famille de la demande européenne (document (1)). De plus, il fallait faire une claire distinction entre les articles 84 et 83 CBE. Depuis la décision T 68/85 de l'année 1986, la jurisprudence des chambres de recours avait évolué et les caractéristiques fonctionnelles étaient des éléments bien établis, et couramment acceptés, dans le domaine de technologie pharmaceutique. Quant à la décision T 151/01 et l'appréciation de l'expression "quantité thérapeutique", la Chambre a décidé qu'il s'agissait d'un problème de clarté selon l'article 84 CBE. Ladite décision ne serait donc pas pertinente pour juger sur la suffisance de l'exposé. L'homme du métier dans le domaine galénique saurait différencier une composition à libération contrôlée d'une composition à libération immédiate.

En ce qui concerne l'attaque contre la nouveauté de l'objet revendiqué par l'opposante O3, il faut signaler que le document (12) ne divulgue pas la taille des particules. De plus, le tribunal de Düsseldorf a décidé qu'il n'avait pas de contrefaçon. En outre, les exemples du document (12) et (23) ne sont pas identiques. La croscarmellose qui est utilisée dans le document (23) n'est pas un support selon l'invention.

Le fénofibrate est connu depuis 1975. Un premier dosage dans le marché était de 300mg, puis avec le LipanthylR 200 M (qui correspond aux produits du document (3)) le dosage a été réduit. La présente invention permet des dosages de 160mg pour atteindre le même effet thérapeutique. La réduction de la dose démontre qu'il y a bien eu une augmentation de la biodisponibilité du principe actif fénofibrate. Au paragraphe [0001] du brevet attaqué il est clairement dit que l'objet de l'invention est une composition pharmaceutique présentant une biodisponibilité élevée. Les résultats obtenus (voir tableau 1 dans le paragraphe [0075]) démontrent que ce but est atteint. Le SecalipRappartient à la première génération de produits commerciaux comportant le fénofibrate et le LipanthylRà la deuxième. Les meilleurs résultats pharmacocinétiques (en particulier la Cmax et l'AUC 0-?), obtenus dans une étude faite sur des patients, sont la preuve de la meilleure biodisponibilité des compositions selon l'invention. Le fait qu'on ingère un ou deux comprimés n'a aucune importance. Pour les études de biodisponibilité on emploie aussi des gélules selon l'invention.

Quant aux études comparatives sur la solubilité qui sont illustrées dans la Fig. 1, en effet c'est le comprimé qui est défavorisé par rapport à la gélule. Les courbes de solubilité sont déterminées par une méthode différente à celle dans le document (3).

En ce qui concerne l'état de la technique il faut prendre en compte ce qui suit. Le document (1), qui a été nommé comme état de la technique le plus proche car il comporte de compositions à base de fénofibrate ayant un noyau neutre, et du fénofibrate micronisé, ne concerne pas des compositions à libération immédiate. Ceci est démontré par l'expression "à libération contrôlée" utilisée dans le document de la famille américaine (document (1a)). L'opposante O3 affirme qu'il n'y a pas de membrane dans les compositions du document (1), mais il y en a une charge de polymère importante pour générer l'enveloppe de protection. De surplus, le procédé employé dans ledit document est très particulier car on projette des microparticules de fénofibrate sur une couche humide avec évaporation puis on répète ces deux étapes plusieurs fois. Il en résulte donc une structure d'oignon á libération contrôlée. Une autre différence avec les compositions revendiquées est le pourcentage de polymère hydrophile utilisé qui est très faible. L'unique exemple à la page 3 montre une charge de seulement 15kg de PVP ce qui représente à peu près 3.7%. L'effet de ces différences est de fournir une composition pharmaceutique à biodisponibilité élevée. Ce but est atteint par une libération immédiate et un taux de polymère hydrophile d'au moins 20% qui définissent l'invention revendiquée. Le fait qu'on puisse avoir une dissolution plus rapide est un aspect différent de l'aspect concernant une meilleure biodisponibilité. L'opposante O3 affirme que, qu'elle que soit la définition du problème technique qui soit retenue, les essais dans les documents (32), (42) et (52) montrent que le problème n'est pas résolu dans toute la portée. Cependant les compositions testées ne sont pas des compositions à libération immédiate, et par conséquent, ne sont pas des compositions selon l'invention. Le fait qu'après une heure d'agitation 65% de fénofibrate soit libéré des compositions du document (1) ne les qualifie pas comme des compositions à libération immédiate. Ces conditions expérimentales sont différentes à celles qui sont employées dans le brevet attaqué. Les gélules à 250mg de fénofibrate du document (1) n'avaient pas été l'objet de la comparaison dans le tableau 1, car elles n'étaient pas dans le marché.

Le document (3) divulgue des compositions qui donnent une biodisponibilité supérieure aux produits du document (1). Comme les compositions revendiquées donnent une biodisponibilité supérieure au produit selon le document (3), alors leur biodisponibilité est aussi meilleure à celle des produits du document (1).

Ou bien le document (1), ou bien le document (3) est l'art antérieur le plus proche car les deux documents concernent le fénofibrate micronisé. Le choix du document (1) se base sur le fait qu'il comporte un noyau neutre. Les compositions du document (1) ont donc le plus grand nombre de caractéristiques en commun avec les compositions revendiquées.

Le document (7) signale que l'absorption digestive pouvait être améliorée selon la littérature antérieure, ce qui n'a pas à faire avec la biodisponibilité. Le document (7) enseigne plutôt que la micronisation ne peut pas être considérée comme une technique d'application générale, donc il faut s'en éloigner pour obtenir de bons résultats. En effet la technique de choix dans le document (7) est la coprécipitation, ce qui est aussi le cas des documents (6), (19) et (20). Dans le document (7) on emploie des dissolutions de principe actif et un agent dispersant (par exemple le Tween 80). On voit dans les pages 19 et 20 du document (7) qu'on dissout les substances (donc le fénofibrate perd sa structure cristalline et microparticulaire), et qu'on coprécipite. La mention de la granulométrie implique le coprécipité d'au moins deux composants. Dans les résultats à la page 19 du document (7) il est dit qu'au cours des essais pour déterminer les cinétiques de dissolution on observe une recristallisation du fénofibrate ; puis on parle de 10% de fénofibrate, mais au pourcentage de polymère on n'assigne aucune importance. L'étude permet d'évaluer la quantité de fénofibrate recristallisé qui a lieu lors de la solubilisation. En effet, les courbes dans les figures 6 et 7 du document (7) sont un peu particulières car la dissolution n'augmente pas avec le temps (contrairement à ce qu'on pouvait attendre). Dans le cas des compositions revendiquées dans le brevet contesté la quantité dissoute augmente avec le temps. Par conséquent, l'homme du métier ne peut extraire aucun enseignement utile du document (7).

Au surplus, si on revient au document (1) on a un fénofibrate micronisé, et on veut le maintenir dans cet état, car on veut empêcher qu'il se dissolve. Cependant le procédé du document (7) exige une dissolution du fénofibrate qui est après coprécipité. L'homme du métier ne serait pas en mesure de combiner l'enseignement des deux documents.

Le document (19) est en effet dédié à la griséofulvine. La griséofulvine est une substance faiblement soluble dans l'eau, mais elle n'est pas du fénofibrate. Son comportement est donc différent. Il est certain qu'à la page 3 dudit document on mentionne que la technique de micronisation en présence d'un agent tensio-actif est utilisée avec un certain succès dans l'art antérieur pour améliorer la biodisponibilité (c'est en effet la technique de choix dans le document (3) pour le fénofibrate), mais qu'on recherche une technique différente. L'exemple 3 à la page 13 du document (19) parle d'une griséofulvine « ultramicrocristalline » (ce terme n'est pas expliqué) comme étant beaucoup plus soluble que la griséofulvine micronisée. Le document (19) enseigne donc de s'éloigner du produit micronisé. En ce qui concerne les essais de biodisponibilité dans l'exemple 16 du document (19), ils ne montrent aucune amélioration par rapport au produit commercial (qui est un produit avec la griséofulvine micronisée). La griséofulvine se comporte de façon différente au fénofibrate. De surplus, dans le document (19) le principe actif est toujours dissolu dans un solvant.

Le document (20) concerne la spirolactone (SL), la phénytoine (PT) et la griséofulvine (GF) et le problème de stockage dans des conditions d'humidité. Toutes les formulations dans le tableau I à la page 3 concernent des dissolutions du principe actif (« the drug was added and completely dissolved »), ce qui est bien différent du cas d'espèce où le principe actif doit être sous forme micronisé. De surcroit, le pourcentage de polymère utilisé est adapté dans chaque cas au principe actif. Le document (20) ne donne donc pas une solution d'application universelle. Quand on s'intéresse à la biodisponibilité, le tableau II dans le document (20) montre une biodisponibilité inférieure pour la griséofulvine micronisée que pour la griséofulvine dispersée dans le polymère. L'homme du métier ne retiendrait donc pas la micronisation comme étant nécessaire pour améliorer la biodisponibilité.

Le document (6) concerne la nifédipine. Il s'agit toujours du même souci de dissolution. La revendication 1 mentionne le coprécipité de nifédipine et un polymère ce qui est obtenu par dissolution de la nifédipine et le polymère dans un solvant organique (voir colonne 2). Il n'y a pas d'enseignement utile dans le document (6) qui puisse être transposé aux compositions du document (1).

Quant au document (9), il faut signaler premièrement qu'il y a une différence essentielle entre la PVP et la PVP réticulée. Cette dernière n'est pas un polymère au sens du paragraphe [0026] du brevet contesté, car elle n'est pas capable ni d'être dissoute, ni de former un gel avec l'eau. Elle n'apparaît nommée que dans le paragraphe [0030] du brevet, comme excipient additionnel, c'est-à-dire en tant qu'agent gonflant ou de désintégration (ce qui est reflété par son utilisation dans la couche externe dans la formulation de l'exemple à la page 6). Retournant au document (9), on utilise bien de la PVP, bien de la PVP réticulée, mais dans différents rapports. Les quantités utilisées pour la PVP vont du 2% au 6%, préférablement du 3% au 5% (voir revendication 13), tandis que celles pour la PVP réticulée vont du 10% au 30%, préférablement du 15% au 25% (voir revendication 14). Ce qui est important aussi c'est que l'exemple à la fin de la colonne 6 du document ne montre aucune amélioration pour la biodisponibilité par rapport aux compositions du document (3).

Le document (3) divulgue la micronisation du fénofibrate avec un agent tensio-actif qui correspond au Lipanthyl 200 M (le brevet attaqué contient une comparaison par rapport à ce produit qui montre une amélioration). Le document (3) précise certaines quantités, mais surtout utilise de la PVP réticulée et les quantités sont extrêmement faibles (inférieures au 3%).

Il faut faire une distinction entre les documents qui concernent les compositions à base de fénofibrate et ceux concernant d'autres principes actifs. Le document (8) est dédié au fénofibrate. Dans le document (8) on retrouve la PVP CL (c'est-à-dire « cross linked PVP ») et une technique de granulation humide. Ledit document montre les effets produits selon le type et quantité de désintégrant utilisé. Le document (8) enseigne (voir pages 134 et 135) de remplacer la PVP K 25 par la PVP CL, et qu'une augmentation de la quantité de PVP CL n'apporte aucun bénéfice additionnel. La PVP CL n'est pas un polymère hydrophile selon le paragraphe [0026].

Par conséquent, l'information utile que l'homme du métier retient du document (9) est d'utiliser le fénofibrate micronisé et la PVP dans des pourcentages entre 3% et 6%.

Le brevet attaqué ne laisse aucun doute au sujet du fait que le principe actif se trouve en forme micronisé. A cet effet un procédé à granulation à lit fluidisé est utilisé (voir paragraphe [0045]). Le principe actif micronisé est utilisé suspendu dans une solution de polymère hydrophile (voir paragraphe [0044]). L'unique information additionnelle que donne le paragraphe [0047] est que la technique de lit fluidisé n'est pas toujours nécessaire. A aucun moment on utilise une solution de fénofibrate, le fénofibrate doit être et doit rester micronisé.

En résumant, les différences par rapport aux compositions du document (1) sont la libération immédiate, la nature de polymère et la quantité de polymère utilisée. Le problème à résoudre réside dans la fourniture de compositions avec une biodisponibilité améliorée. Le problème est résolu à la lumière des données dans la description du brevet. Les documents (32), (42), (52) ne concernent pas des compositions à libération immédiate, ne tombent donc pas dans la portée revendiquée. Les documents (6), (7), (19) et (20) n'envisagent pas du fénofibrate micronisé, ce qui est une condition indispensable dans le document (1). Le document (7) est l'unique qui parle de fénofibrate et manifestement la quantité de polymère n'a pas d'effet. On n'arrive donc pas à la solution proposée. Les documents (3), (8) et (9) ont trait tous les trois à une forme pharmaceutique de même biodisponibilité que le LipanthylR200 M. Il n'y a donc pas aucun effet d'amélioration atteint par le polymère. L'état de la technique ne contient aucun enseignement qui induit l'homme du métier à augmenter la quantité de polymère employée dans les compositions du document (1). De même le procédé de préparation du document (1) ne laisse pas penser à une telle alternative.

La titulaire a fourni les documents (44) à (46) qui ont trait à la procédure devant l'Agence du Médicament. Les documents (44) et (45) concernent donc des essais fournis dans un cadre réglementaire. Ces documents montrent, contrairement à ce qui a été exprimé par Ethypharm (opposante O1) (dont les essais sont contestés car les conditions expérimentales ne sont pas correctes), qu'il y a une meilleure libération de fénofibrate atteinte par la PVP K25 dans une quantité approximative de 20%. Cette limite a sans doute comme toute limite un certain caractère arbitraire, mais c'est un fait qu'un effet d'amélioration de la biodisponibilité est produit à partir de 20% de polymère hydrophile.

La technique de micronisation est une technique séparée et différente de la technique de dissolution et coprécipitation.

En ce qui concerne le document (3) comme point de départ alternatif, il est à signaler qu'il n'y a pas dans ce document ni de support neutre ni de 20% de polymère hydrophile selon l'invention.

Le protocole d'interprétation de l'article 69 CBE exige que quand on a une définition précise dans la description on ne peut pas l'ignorer.

En outre, les tests comparatifs dans le tableau 1 sont des essais valables. Il y a donc une amélioration par rapport aux compositions selon le document (3). Cette amélioration est atteinte par l'addition d'au moins 20% de polymère hydrophile. Une telle solution ne découle pas de façon évidente de l'état de la technique.

En ce qui concerne les essais sur la dissolution dans le document (51), il ne s'agit pas des études de biodisponibilité comme montre le tableau 1 du brevet.

XVIII. L'intimée a soumis par écrit (lettre du 6 juillet 2007) et pour l'essentiel les arguments suivants :

L'expression "à libération immédiate" concerne les compositions revendiquées mais pas les composants utilisés dans les mêmes. Le brevet contesté ne contient pas une définition de cette expression. Seulement le paragraphe [0017] mentionne un certain profil de dissolution, qui n'apparaît que dans la revendication 25. Cet expression représente un but à atteindre et ne peut servir à limiter la portée revendiquée.

Le polymère hydrophile tel que défini dans le paragraphe [0026] comprend des options qui ne conduisent pas à des compositions à libération immédiate. Les essais dans les documents (32), (42) et (52) montrent des compositions qui remplissent tous les conditions dans la revendication 1 et qui ne sont pas à libération immédiate. En particulier, les polymères utilisés sont des polymères hydrophiles comme le CarbopolR974, la Metolose et la Povidone K30 et K90 qui sont des PVP.

La titulaire a admis lors de la procédure devant la première instance que la gélatine n'est pas souhaitable pour former des compositions à libération immédiate.

D'une part le problème technique n'est pas résolu dans toute la portée revendiquée, et d'une autre part la reproduction de l'objet revendiqué exige un effort excessif de l'homme du métier.

XIX. La requérante (titulaire du brevet) a demandé l'annulation de la décision contestée et le maintien du brevet tel que délivré ou, subsidiairement, sur la base de la requête acceptée par la division d'opposition (requête subsidiaire 1) ou sur la base de la requête subsidiaire 2 déposée à la procédure orale.

La requérante (opposante O3) a demandé l'annulation de la décision contestée et la révocation du brevet européen.

L'opposante O2 (intimée au recours de la titulaire) a demandé par écrit le rejet du recours de la titulaire du brevet et la révocation du brevet.